Las células madre ingresan a las soluciones contra la dificultad respiratoria asociada con COVID-19
Actualizado: 18 jun 2020
Los esfuerzos para tratar el daño a los pulmones o facilitar la rehabilitación en COVID-19 pueden obtener un beneficio plausible a través de células madre mesenquimales (MSC) alogénicas [1] [Ver+].
A la fecha, las MSC se han utilizado en decenas de miles de pacientes, a través de más de 1000 ensayos clínicos únicos en los últimos 10 años, incluyendo varios para dificultad respiratoria no relacionada con COVID. En aplicaciones clínicas o preclínicas en animales, las MSC o sus productos secretados o transferidos (por ejemplo, factores paracrinos, exosomas o mitocondrias) [2] pueden mejorar la oxigenación y reducir el líquido pulmonar extravascular, el edema pulmonar y la permeabilidad vascular [3]. También se han observado efectos antiinflamatorios y antimicrobianos. Las MSC de donantes calificados han exhibido un excelente historial de seguridad en una amplia gama de ensayos clínicos, que abarcan una gran cantidad de pacientes y modalidades de administración.
También, se ha demostrado que estas células administradas exógenamente se dirigen hacia las zonas de la lesión, incluido el pulmón, donde pueden mitigar la progresión del daño o incluso restaurar o reparar las funciones celulares. Finalmente, se ha observado el daño repentino y bilateral a los pulmones a causa del coronavirus y su espectro de daño permanente a las células madre residentes y la capacidad de regeneración endógena.
Los datos obtenidos de estudios epidemiológicos realizados en varios países que informan la incidencia de COVID-19 sugirieron que: a) el 80% de los pacientes que padecen COVID-19 eran asintomáticos, b) el 14% de ellos tenían síntomas graves y c) el 6% de los pacientes informados estaban gravemente enfermos [4]. Hasta ahora, se ha informado que la mortalidad en pacientes infectados con COVID-19 y con la enfermedad pulmonar inflamatoria, síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), se aproxima al 50% de los pacientes gravemente enfermos, y se asocia con la edad avanzada, comorbilidades como diabetes, mayor gravedad de la enfermedad y marcadores elevados de inflamación [5].
Además, las intervenciones terapéuticas actuales no parecen estar mejorando la supervivencia hospitalaria. Por lo tanto, la terapia regenerativa con MSC puede ser un medio potencialmente efectivo para transformar el resultado del paciente durante la progresión de la enfermedad a través de cuidados críticos y/o rehabilitación.
El portal internacional de búsqueda de registros de ensayos clínicos, clinicaltrials.gov, registra al menos 1049 ensayos relacionados con COVID-19 (al 10 de mayo). De éstos, 31 estudios utilizan o están relacionados con MSC [6]. Aunque la mayoría de los estudios se encuentran en la China más afectada, muchos países han iniciado estudios con MSC para tratar el compromiso respiratorio en pacientes afectados por COVID-19, entre ellos, Brasil, Jordania, Irán, EE.UU, España, Bielorusia, Alemania, Francia, Inglaterra. Además, los recientes anuncios de diversas empresas para evaluar sus productos MSC alogénicos fabricados para COVID-19 humano implican que esta modalidad terapéutica tendrá un amplio atractivo a nivel mundial.
Entre los desarrollos privados podemos mencionar:
a) Athersys anunció en enero los resultados de su estudio clínico exploratorio de la administración intravenosa de la terapia celular MultiStem® para tratar a pacientes que padecen síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). Los resultados del estudio proporcionan una confirmación adicional de la tolerabilidad y un perfil de seguridad favorable asociado con el tratamiento de terapia celular. Es importante destacar que el tratamiento MultiStem se asoció con una menor mortalidad y un mayor número de días fuera de la unidad de cuidados intensivos (UCI) y sin ventilador en el primer mes después del diagnóstico en relación con los pacientes que recibieron placebo. Además, el análisis de los datos iniciales de biomarcadores refleja niveles más bajos de marcadores inflamatorios (citoquinas) después del tratamiento con células.
Athersys Inc. recibió una aprobación IND (Investigational New Drug) de FDA para su producto MultiStem y ha comenzado un gran estudio clínico fundamental para inscribir hasta 400 pacientes con COVID-19 para tratar a aquellos con síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) moderada a severa con su producto Multistem, que está disponible congelado, disponible en "estantería" (de inmediato) y derivado de la médula ósea de donantes adultos.
b) Mesoblast. La compañía inició el uso de remestemcel-L en el tratamiento de pacientes con SDRA de COVID-19. El protocolo clínico para un ensayo de Fase 2/3 se basa en resultados prometedores iniciales del uso de remestemcel-L en pacientes con SDRA de COVID-19 moderado a severo bajo un protocolo de acceso ampliado en el Hospital Mount Sinai en Nueva York. La compañía anunció que el 83% de los pacientes dependientes del ventilador con un alto riesgo de mortalidad que recibieron su tratamiento con células madre han sobrevivido durante el uso compasivo temprano en el hospital Mount Sinai de Nueva York. El nuevo ensayo aleatorizará hasta 300 pacientes dependientes del ventilador en unidades de cuidados intensivos para remestemcel-L o placebo (1: 1) además de la atención máxima. El endpoint primario es la mortalidad por todas las causas dentro de los 30 días posteriores a la aleatorización, siendo el endpoint secundario clave la cantidad de días vivos y sin soporte mecánico. [Ver+]
c) Pluristem. El Banco Europeo de Inversiones y la Autoridad de Innovación de Israel han firmado un acuerdo de cooperación que apoyó a la empresa israelí Pluristem a través de su filial alemana Pluristem GmbH, con un préstamo de 50 millones de euros. La decisión de Bruselas se fundamenta en una investigación reciente realizada en Israel a 6 pacientes con COVID-19 en estado crítico y afectado de alto riesgo de mortalidad, en la que se explica que han sido tratados con el producto de terapia celular basado en placenta. Todos han logrado sobrevivir y están saliendo de los tratamientos intensivos. [Ver+]
d) Queen’s University Belfast. Los pacientes en este ensayo, que se conoce como REALIST COVID 19, serán tratados con una población purificada de MSC derivadas del tejido del cordón umbilical llamado ORBCEL-C. La terapia ORBCEL-C ha sido desarrollada por científicos de Orbsen Therapeutics en Galway, Irlanda. El producto de terapia avanzada ORBCEL-C es fabricado bajo licencia por el UK NHS Blood and Transplant Service del Reino Unido para el ensayo REALIST COVID-19. [Ver+]
e) Celularity. La compañía anunció que la FDA le autorizó para comenzar los ensayos clínicos de Fase I y II en adultos que dieron positivo para Covid-19. Los ensayos comenzarán inmediatamente en las instalaciones médicas de todo el país. La terapia de la compañía utiliza células madre derivadas de placentas humanas y el tratamiento se administra por vía intravenosa. [Ver+]
f) GIOSTAR. El Instituto Global de Terapia e Investigación con Células Madre (GIOSTAR), líder mundial en investigación con células madre, recibió la aprobación de un ensayo clínico COVID-19 para evaluar la utilización de células madre para tratar pacientes con COVID-19, con la aprobación del Programa de 'acceso ampliado para uso compasivo' (expanded access for compassionate use) de la FDA de EE. UU. Este enfoque prometedor aprovechará las propiedades antiinflamatorias de las células madre mesenquimales (MSC). [Ver+] [Ver+]
Por último, el 29 de mayo, la más reciente revisión sistemática y meta-análisis de estudios clínicos que utilizan células madre mesenquimales o estromales (MSC) encabezada por un equipo de la Clínica Mayo concluye que, consciente que se trata de un procedimiento que aun no cuenta con aprobación regulatoria, el análisis de los reportes publicados demostró los beneficios potenciales, los riesgos mínimos y los mecanismos presuntivos de la terapia con MSC para el SDRA, y que respaldan la justificación del tratamiento de los pacientes con COVID-19 con enfermedad pulmonar y SDRA [7] [Ir al artículo].
De esta manera, la tendencia positiva en los resultados cuando se trata a pacientes con SDRA con terapia de MSC representa el potencial para salvar a miles de pacientes con SDRA inducido por COVID-19. Hasta la fecha, no existe un tratamiento efectivo para el SDRA y las MSC potencialmente ofrecen una opción terapéutica única para ayudar a los pacientes que lo necesitan. El beneficio potencial, combinado con la seguridad demostrada de estas terapias, respalda la necesidad de comenzar ensayos clínicos con este tipo de terapias.
[1] Cruz and Rocco. Cell therapy for acute respiratory distress syndrome patients: the START study. J Thorac Dis 2019;11(Suppl 9): S1329-S1332
[2] Caplan, AI and D Correa,The MSC: an injury drugstore. Cell Stem Cell 2011; 9(1): 11-15
[3] Zikuan Leng, y col. Transplantation of ACE2- Mesenchymal Stem Cells Improves the Outcome of Patients with COVID-19 Pneumonia. Aging Dis. 2020; 11(2): 216-228 [Ir al artículo]
[4] 1. R.M. Anderson, H. H, D. Klinkenberg, T.D. Hollingsworth. How will country-based mitigation measures influence the course of the COVID-19 epidemic. Lancet 2020; 395(10228):931-934
[5] Liu Y et al. Clinical features and progression of acute respiratory distress syndrome in coronavirus disease 2019. Medrxiv 2020; https://doi.org/10.1101/2020.02.17.20024166
[7] Qu W, Wang Z, Hare JM, et al. Cell based therapy to reduce mortality from COVID-19: Systematic review and meta-analysis of human studies on acute respiratory distress syndrome. STEM CELLS Transl Med. 2020;1–16. https://doi.org/10.1002/sctm.20-0146
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