Las Células Madre Mesenquimales
Actualizado: 4 jun 2020
Prof. Roberto Ebensperger
Las células madre mesenquimales (MSC) son un ejemplo de células madre de tejidos o células madre 'adultas'. Son "multipotentes", lo que significa que pueden dar origen a más de un tipo de célula especializada del cuerpo, pero no todos los tipos. Las MSC producen las diferentes células especializadas que se encuentran en los tejidos esqueléticos, como por ejemplo, pueden diferenciarse, o especializarse, en células de cartílago (condrocitos), células óseas (osteoblastos) y células grasas (adipocitos). Estas células especializadas tienen sus propias formas, estructuras y funciones características, y cada una pertenece a un tejido particular (figura 1).
Figura 1. Células madre mesenquimales derivadas de tejido adiposo. La figura muestra el fenotipo mínimo de células madre mesenquimales derivadas de tejido adiposo según la ISCT y la expresión y ausencia de otros marcadores interesantes encontrados en estas células. La imagen muestra la diferenciación de las células madre mesenquimales derivadas de tejido adiposo, en este caso, en adipocitos (arriba) y osteocitos (abajo). La diferenciación en adipocito se verifica mediante tinción con Oil Red O, que detecta lípidos y triglicéridos neutros y la diferenciación en osteocitos se verifica mediante tinción con Alizarina roja, que detecta la formación de depósitos de fosfato de calcio. Aunque no mostrado, la diferenciación a condrocitos se verifica mediante tinción con Safranina O que detecta proteoglicanos ácidos presentes en el cartílago. [Fuente imágenes y fenotipo de AMSC, Dr. R. Ebensperger] Hace ya medio siglo se demostró que la médula ósea es una fuente no solo de células madre hematopoyéticas, sino también de células madre de tejidos mesenquimatosos. Más tarde, a principios de la década de 1990, se acuñó el término "células madre mesenquimales" (MSC) por el Dr. Arnold Caplan y más de una década después, la Sociedad Internacional de Terapia Celular (ISCT) ha establecido los criterios para definir las MSC (figura 1).
Desde entonces, también se ha descrito que existen en una amplia variedad de otros tejidos, como la sangre y tejido (gelatina de Wharton) del cordón umbilical, el tejido adiposo (grasa) y el músculo. Todavía no se ha establecido si estas células tomadas de estos otros tejidos son totalmente iguales o similares a las MSC de la médula ósea.
Algunas investigaciones iniciales sugirieron que las MSC también podrían diferenciarse en muchos tipos diferentes de células que no pertenecen a los tejidos esqueléticos, como las células nerviosas, las células del músculo cardíaco, las células hepáticas y las células endoteliales, que forman la capa interna de los vasos sanguíneos. Estos resultados no fueron confirmados en estudios posteriores y suelen ser materia de controversia.
El camino hacia la clínica
La fácil obtención desde una variedad de tejidos fetales y adultos, accesibles de voluntarios normales y condiciones de cultivo celular poco exigentes, hicieron de las MSC un objeto de investigación atractivo. A esto le siguió una avalancha de informes de estudios preclínicos sobre las propiedades potencialmente terapéuticas de las MSC, como la inmunomodulación, el soporte trófico y la capacidad para una diferenciación espontánea en las células del tejido conectivo y la diferenciación en varios otros tipos de células en condiciones inductivas específicas logradas en el laboratorio.
Aunque la ontogénesis, el nicho y la heterogeneidad de las MSC aún son materia de estudio e investigación, hay un rápido impulso de los intentos para aplicaciones clínicas de las MSC, motivado especialmente por un desbordado número de condiciones impulsadas por la sociedad, especialmente en sociedades que envejecen rápidamente, y no solo en los países desarrollados, sino también en los países en vías de desarrollo.
El aumento de la terapia alogénica de MSC
Las MSC se probaron por primera vez como agente farmacéutico celular en sujetos humanos en 1995 por Hillard Lazarus (Lazarus et al., 1995) y desde entonces se han convertido en la plataforma experimental de terapia celular más estudiada clínicamente en todo el mundo.
Actualmente, las aplicaciones de MSC abordan los campos de la medicina regenerativa y la oncología de manera particularmente extensa, en parte debido a la escasez de opciones terapéuticas tradicionales para estas condiciones altamente demandantes y costosas. Actualmente hay ca. 1.000 ensayos clínicos registrados en todo el mundo en clinicaltrials.gov, y parece que estamos comenzando a presenciar un efecto multiplicador con las MSC convirtiéndose en una industria global poderosa. Sin embargo, los efectos espectaculares de las MSC en la clínica aún deben producirse y mostrarse.
Actualmente se están explorando varias posibilidades para su uso en la clínica.
Reparación de huesos y cartílagos
La capacidad de las MSC para diferenciarse en células óseas llamadas osteoblastos ha llevado a su uso en los primeros ensayos clínicos que investigan la seguridad de posibles métodos de reparación ósea. Estos estudios están buscando posibles tratamientos para defectos esqueléticos localizados (daño en un lugar particular del hueso).
Otras investigaciones se centran en el uso de MSC para reparar el cartílago. El cartílago cubre los extremos de los huesos y permite que un hueso se deslice sobre otro en las articulaciones. este cartílago puede dañarse por una lesión repentina como una caída, o por una afección como la osteoartritis, una enfermedad muy dolorosa de las articulaciones. El cartílago no se repara bien después del daño. El mejor tratamiento disponible hoy para el daño grave del cartílago es la cirugía de reemplazo de la articulación dañada por una artificial. Debido a que las MSC pueden diferenciarse en células de cartílago llamadas condrocitos, los científicos esperan que las MSC puedan inyectarse en los pacientes para reparar y mantener el cartílago sano en sus articulaciones. La investigación también está observando la posibilidad de que las MSC trasplantadas puedan liberar sustancias que le indicarán a las propias células del paciente que reparen el daño.
Quedan algunos obstáculos antes de que este tipo de tecnología se convierta en realidad. Por ejemplo, cuando se trasplantan las MSC, la mayoría de ellas se eliminan rápidamente del cuerpo o se pierden. Los investigadores están trabajando en nuevas técnicas para trasplantar las células, como el desarrollo de estructuras tridimensionales o andamios (scaffolds) que imiten las condiciones de la parte del cuerpo donde se necesitan las células. Estos andamios mantendrán las células y las alentarán a diferenciarse en el tipo de célula deseado o ejercer el efecto reparador buscado.
Reparación de corazón y vasos sanguíneos
Algunos estudios en animales (ratones) sugieren que las MSC pueden promover la formación de nuevos vasos sanguíneos en un proceso llamado neovascularización. Las MSC no producen nuevas células de los vasos sanguíneos, pero pueden ayudar con la neovascularización de otras maneras. Por ejemplo, pueden liberar factores que estimulan el crecimiento de otras células llamadas precursores endoteliales, células que se desarrollarán para formar la capa interna de los vasos sanguíneos. También pueden guiar la formación de nuevos vasos sanguíneos a partir de células endoteliales preexistentes (las que recubren el vaso sanguíneo). Tales estudios en animales han llevado a los investigadores a esperar que las MSC puedan proporcionar una forma de reparar el daño a los vasos sanguíneos relacionado con ataques cardíacos o enfermedades como la isquemia crítica de las extremidades (critical limb ischaemia). Actualmente se están llevando a cabo una serie de ensayos clínicos de fase temprana que usan MSC en pacientes, pero aún no está claro si los tratamientos serán efectivos.
Enfermedades inflamatorias y autoinmunes
Se han hecho varias afirmaciones de que las MSC pueden evitar la detección por parte del sistema inmune (inmunoevasivas) y pueden ser trasplantadas de un paciente a otro sin riesgo de rechazo inmune por parte del cuerpo. Sin embargo, estas afirmaciones no han sido confirmadas por otros estudios y son materia de debate. Las MSC se rechazan como cualquier otro tipo de célula no propia.
La supresión inmune permite la evasión inmune de las MSC. El potencial inmunosupresor y la inmunogenicidad de las MSC están influenciados por los niveles de citoquinas inflamatorias sistémicas o locales (secretadas por las células T y otros tipos de células). El alto potencial inmunosupresor permite a las MSC suprimir la inflamación y retrasar o evadir el alorechazo mediante la supresión de la activación de las células T y la inhibición de la maduración de las células presentadoras de antígeno (APC). Sin embargo, las MSC que no inclinan el equilibrio hacia la inmunosupresión son propensas a la detección y destrucción inmunitarias a través de múltiples modos de rechazo, ya que las APC procesan los restos de las MSC muertas en el contexto de señales de peligro. La tasa de detección inmune y eliminación de MSC alogénicas está dictada por el equilibrio entre la expresión relativa de una célula dada de factores inmunogénicos e inmunosupresores.
Infografía suplementaria
Representación esquemática de las capacidades inmunomoduladoras de las células madre mesenquimales (MSC) sobre las distintas poblaciones de células blancas. Una de las principales ventajas de las MSC son sus propiedades inmunomoduladoras. Las MSC cultivadas in vitro tienen la capacidad de interactuar y regular la función de la mayoría de las células efectoras involucradas en los procesos de respuesta inmune primaria y adquirida.
Los mecanismos que median el soporte trófico mesenquimatoso dependiente de células madre. Las MSC secretan una amplia gama de factores paracrinos, denominados colectivamente secretoma, que apoyan los procesos regenerativos en los tejidos dañados. Comprenden los componentes de la matriz extracelular, proteínas involucradas en el proceso de adhesión, enzimas, así como sus activadores e inhibidores, factores de crecimiento y proteínas de unión, citoquinas y quimioquinas, y probablemente muchos más. Estos factores pueden tener un impacto distinto en los procesos que regulan.
Lazarus, H.M., Haynesworth, S.E., Gerson, S.L., Rosenthal, N.S., and Caplan, A.I. (1995). Ex vivo expansion and subsequent infusion of human bone marrow-derived stromal progenitor cells (mesenchymal progenitor cells): implications for therapeutic use. Bone Marrow Transplant. 16, 557–564.
Arnold I. Caplan and Diego Correa. The MSC: An Injury Drugstore. Cell Stem Cell (2011) 9:11-15
Ankrum JA, Ong JF and Karp JM. Mesenchymal stem cells: immune evasive, not immune privileged. Nat Biotechnol. (2014) 32(3): 252–260
Andrzejewska A, Lukomska B, Janowski M. Concise Review: Mesenchymal Stem Cells: From Roots to Boost. Stem Cells (2019) 37: 855–864
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