Nebulización - La administración de fármacos en aerosol a los pulmones
Actualizado: 9 jul 2020
Prof. Roberto Ebensperger (Julio 2020)
“Un aerosol es un conjunto de partículas microscópicas, sólidas o líquidas, que se encuentran suspendidas en un gas”.
La terapia en aerosol es una modalidad clave para la administración de medicamentos a los pulmones de pacientes con enfermedades respiratorias. La terapia con aerosol mejora los efectos terapéuticos al dirigirse directamente a las regiones pulmonares enfermas para un inicio de acción rápido, que requiere dosis más pequeñas que el suministro oral o intravenoso y minimiza los efectos secundarios sistémicos. Para optimizar el tratamiento de pacientes críticos, la eficacia de la terapia con aerosol depende de la morfología pulmonar, los patrones de respiración, las características de las gotitas de aerosol, la enfermedad, la ventilación mecánica, la farmacocinética y la farmacodinámica de las interacciones entre las células, los medicamentos y sus formulaciones. Si bien las características del aerosol están influenciadas por las formulaciones de medicamentos y los mecanismos del dispositivo, la mayoría de los demás factores dependen de las variables individuales del paciente [1]. Esto ha llevado a mayores esfuerzos hacia enfoques terapéuticos más personalizados para optimizar la administración pulmonar de medicamentos y mejorar la selección de tipos de medicamentos efectivos para pacientes individuales. Actualmente, los nebulizadores de malla vibratoria (vibrating mesh nebulizer, VMN) son el dispositivo dominante en ensayos clínicos que involucran ventilación mecánica y fármacos emergentes.
En comparación con los inhaladores de dosis medida presurizada (pressurized metered dose inhalers, pMDI) y los inhaladores de polvo seco (dry powder inhalers, DPI), que son altamente portátiles y no requieren energía eléctrica o gas comprimido para producir la aerosolización, los nebulizadores tienden a utilizarse principalmente en hospitales, donde el período de tiempo requerido para la administración de fármacos es más largo, pero también es menos exigente. Sin embargo, a medida que las tecnologías de nebulización se han desarrollado y mejorado durante el último tiempo, esto ha ampliado el alcance de los nebulizadores no solo en entornos clínicos sino también en el hogar, donde anteriormente dominaban los pMDI y DPI.
El papel de los nebulizadores en el tratamiento de la enfermedad respiratoria y los síntomas de la enfermedad son cada vez más importantes y sus usos intensamente explorados. La administración en aerosol de terapias farmacológicas es un método de administración bien establecido y cada vez más importante para pacientes con afecciones respiratorias agudas o crónicas, especialmente para aquellos que reciben cuidados críticos, incluyendo el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) y la neumonía asociada al ventilador (ventilator-associated pneumonia, VAP). Las terapias con aerosol ahora se administran a una cuarta parte de los pacientes críticos y una quinta parte de los pacientes conectados a un ventilador mecánico, y se usan ampliamente en afecciones respiratorias crónicas, particularmente enfermedad pulmonar obstructivas crónicas (EPOC) y asma. Además, los nebulizadores se usan ampliamente para pacientes con fibrosis quística (FQ) tanto en el hospital como en el hogar.
Las características de la fisiología pulmonar, como una gran área de superficie, una delgada barrera alveolar-sanguínea, junto con las ventajas combinadas de baja actividad enzimática y metabolismo de primer paso, presentan la posibilidad de alcanzar una alta biodisponibilidad cuando los fármacos en aerosol se administran a través de los pulmones (figura 1) [1]. El objetivo principal de la terapia con aerosol por inhalación es administrar altas concentraciones de medicamentos directamente al tejido pulmonar para tratar enfermedades respiratorias o alcanzar elevadas concentraciones sistémicas a través de los pulmones como una ruta de administración de fármacos, biológicos y productos de terapia avanzada para tratar enfermedades sistémicas, como el cáncer o la diabetes [2]. La administración directa de medicamentos al pulmón tiene beneficios cruciales sobre la administración sistémica, como un inicio de acción más rápido, mayores efectos terapéuticos y menores efectos secundarios sistémicos, ya que la dosis pulmonar requerida se puede lograr con dosis más bajas, así como la oportunidad de readaptar el uso de los medicamentos existentes [3] lo que ha llevado a un mayor interés en el campo de la terapia con medicamentos para nebulización en las unidades de cuidados intensivos (UCI).
Figura 1. Sistema respiratorio. Anatomía del pulmón y mecanismo de intercambio gaseoso en los alvéolos.
La característica principal de los nebulizadores es la conversión de formulaciones líquidas de fármacos por energía mecánica o térmica en aerosoles inhalables que pueden depositarse en los pulmones distales debido a su tamaño ventajoso de gotas y velocidad de salida [figura 2]. Las partículas de aerosol en el rango de tamaño de ~ 2–6 μm son adecuadas para la deposición traqueobronquial máxima, mientras que las partículas más pequeñas dentro del rango de ~ 0.5–3 μm son las más adecuadas para la deposición en los alvéolos [4]. Los nebulizadores se usan generalmente para administrar terapia inhalatoria en poblaciones de pacientes que no pueden usar eficazmente un pMDI o DPI, como pacientes pediátricos, geriátricos y enfermos críticos donde es probable que existan dificultades con la sincronización de la inhalación y la activación del dispositivo (estos problemas se relacionan con la coordinación, la edad, el estado cognitivo, destreza y fuerza), lo que conduce a una reducción del suministro pulmonar.
Figura 2. Mecanismos de deposición de partículas en el pulmón y efecto del tamaño de partícula del aerosol en la nebulización.
Los nebulizadores son de vital importancia para administrar la terapia inhalatoria en ventilación mecánica invasiva o no invasiva en entornos no ambulatorios [4,5].
El deterioro de la función pulmonar en la enfermedad, así como la necesidad de tratar las exacerbaciones agudas, hacen que los pacientes a menudo requieran tratamiento en entornos de cuidados agudos y la administración de medicamentos en aerosol, como antibióticos, broncodilatadores y corticosteroides inhalados, entre otros (tabla 1). Hay fuertes tendencias, particularmente en los países desarrollados de altos ingresos, hacia el aumento de los ingresos y la duración de la estancia en la UCI para pacientes pediátricos y especialmente pacientes geriátricos con sepsis, enfermedad respiratoria (SDRA, asma, bronquiectasias, EPOC, FQ) o afecciones adquiridas nosocomiales.
Tabla 1. Fármacos que se usan en aerosol en pacientes intubados.
Los pMDI se puede usar con un espaciador en pacientes alerta y durante la ventilación mecánica, aunque las dosis típicas están limitadas a < 0,5 mg. Mientras que con la mayoría de los nebulizadores pueden administrarse dosis de drogas > 100 mg. Otra consideración importante que favorece el uso de nebulizadores es que muchos medicamentos recientemente desarrollados y la mayoría de los productos biológicos se producen primero como formulaciones líquidas que favorecen la administración con nebulizadores [6]. Los nebulizadores de malla proporcionan una mayor portabilidad, conveniencia y eficiencia energética junto con una deposición pulmonar similar, incluso mejorada, y una mayor facilidad de uso en comparación con los nebulizadores de chorro (jet nebulizer, JN). Actualmente, los nebulizadores de malla (vibrating mesh nebulizer, VMN) ahora se prefieren a los nebulizadores de chorro (JN). Los resultados muestran una fuerte preferencia por el uso de nebulizadores de malla en ensayos que involucran áreas de terapia de alto costo y nicho [7]. Además, la capacidad incorporada para optimizar la forma en que los pacientes usan su nebulizador de malla y manejar su enfermedad aumentará aún más su aceptación y uso. De hecho, dentro de la actual pandemia de COVID-19, el método recomendado de administración de medicamentos en aerosol para pacientes conectados a ventilador mecánico es a través de VMN con un filtro adicional colocado en el puerto espiratorio durante la nebulización para limitar la transmisión nosocomial [8].
Varios factores afectan el suministro de aerosoles, incluida la anatomía pulmonar en relación con la geometría de las vías respiratorias y la ramificación y estrechamiento de las vías respiratorias. Los mecanismos de eliminación mucociliar y la humedad también pueden impedir la inhalación de fármacos. Si bien los pacientes con ventilación mecánica son tratados de forma rutinaria con aerosoles inhalatorios, existen desafíos inherentes con la administración invasiva. Los factores relacionados con el paciente que influyen en la administración del medicamento incluyen la edad, el sexo, las regiones pulmonares afectadas y la gravedad de la enfermedad en particular que está afectando al sistema respiratorio. Esto ha llevado a una tendencia hacia enfoques terapéuticos personalizados que apuntan a una administración pulmonar optimizada y a la selección del tipo de medicamento más efectivo para pacientes individuales. La ventilación mecánica en los pacientes más críticos plantea complicaciones adicionales que incluyen la interfaz con el paciente (p ej., tubo endotraqueal o tubo de traqueotomía), es decir, los factores asociados con el tipo de ventilación, incluido el volumen, el tiempo inspiratorio y el ciclo de trabajo, el flujo inspiratorio, la forma de onda y el flujo de polarización, la presión de los gases y las características del flujo dentro del circuito de respiración, y no menos importante, la configuración del ventilador, pueden afectar la deposición de las partículas en los aerosoles. Además, para lograr beneficios terapéuticos óptimos, varios factores influyen en las características de las partículas de aerosol emitidas por los nebulizadores que determinan la distribución del fármaco en los pulmones (figura 2). Dichos factores incluyen la formulación del fármaco (viscosidad, plataformas de administración), el rendimiento del nebulizador (tamaño y forma de partículas, fracción de partículas finas (% <5 μm) y tipo de dispositivo.
Actualmente, existen tres tipos de nebulizadores: nebulizadores de chorro (jet nebulizer), nebulizadores ultrasónicos (ultrasonic nebulizer) y nebulizadores de malla (mesh nebulizer).
Los nebulizadores de chorro utilizan un flujo de gas, ya sea desde un compresor o un suministro de aire central. El gas pasa al depósito y atomiza el fármaco líquido. El líquido atomizado contiene gotas grandes y pequeñas, y se conduce a un deflector. Las gotas grandes golpean el deflector y son forzadas hacia el lado del nebulizador para reciclarlo en forma líquida hacia el depósito. El gas transporta las gotas pequeñas fuera del nebulizador para su inhalación por parte del paciente. La masa residual es ~ 50% de la masa del fármaco cargada en el nebulizador. Los nebulizadores de chorro pulverizan en aerosol todo tipo de líquido (soluciones, suspensiones, aceites, etc.) pero pueden destruir en parte los agentes bioterapéuticos activos más lábiles, modificar la estructura del fármaco y generar agregados de anticuerpos. La concentración del fluido del depósito puede cambiar, lo que resulta en cambios significativos de la osmolaridad, la tensión superficial y la formulación de viscosidad (figura 3) [9].
Los nebulizadores ultrasónicos usan la vibración (1.2 - 2.4 MHz) de un cristal piezoeléctrico para generar una fuente de gotas grandes y pequeñas. Las gotas grandes vuelven a caer en el depósito del fármaco en solución y se reciclan. Las gotas pequeñas se almacenan en la cámara de nebulización para que el paciente las inhale. Al igual que en los nebulizadores de chorro, algo de masa residual queda atrapada en el nebulizador (50%), pero hay pocas fugas porque no hay una fuente de gas para sacar el aerosol del nebulizador durante la exhalación (figura 3) [9].
Los nebulizadores de malla existen de dos tipos: a) de malla estática y b) de malla vibratoria. Los nebulizadores de malla estática usan un transductor ultrasónico en contacto con el líquido para generar la vibración (180 kHz) del medicamento líquido y empujar el líquido a través de la malla estática. La malla generalmente contiene 1000 a 6000 orificios con un diámetro de 3 a 6 μm y las partículas generadas por el paso a través de esta malla pueden ser inhaladas directamente por el paciente. Los nebulizadores de malla vibratoria usan un elemento piezoeléctrico en contacto con la malla para causar la deformación o vibración de la malla. Los agujeros en la malla tienen una estructura cónica, con la sección transversal más grande del cono en contacto con el medicamento líquido (fármaco en solución). La malla se deforma en el líquido, bombeando y cargando los agujeros con líquido. Esta deformación conduce a la expulsión de gotas de 1-3 micrones a través de los agujeros. A diferencia de los nebulizadores de chorro y ultrasónicos, los nebulizadores de malla no reciclan el aerosol y el volumen residual es insignificante. Las gotas generadas por la malla son de tamaño similar al diámetro de los agujeros en la malla. Se ha informado que la deposición pulmonar con nebulizadores de malla sofisticados se encuentra en el rango de 40 a 70%, mientras que las tasas de deposición son de solo 10 a 20% para nebulizadores a chorro. Estas tasas más altas de deposición pulmonar son particularmente útiles para el suministro de medicamentos caros, como los agentes bioterapéuticos (figura 3) [9].
Figura 3. Mecanismos de acción de los tres tipos de nebulizadores.
[Fuente Respaud R et al. Nebulization as a delivery method for mAbs in respiratory diseases. Expert Opin Drug Deliv (2014) 12(5)]
Figura 4. Ejemplos de nebulizadores disponibles comercialmente que incorporan tecnologías de generación de aerosoles más nuevas. Akita® Jet (Reino Unido) e I-neb® (Philips Healthcare, EE. UU.) emplean tecnología AAD (Adaptive Aerosol Delivery) para administrar y controlar los tratamientos con nebulizador. Trek® S (PARI Gmbh y filiales, Alemania) es un nebulizador de chorro portátil (jet nebulizer, JN). MicroAir® (Omron, EE. UU.), eFlow® (PARI Gmbh y filiales, Alemania) y Aerogen Solo y Aerogen Ultra (Aerogen Ltd., Irlanda) son nebulizadores de aerosol de malla vibratoria (vibrating mesh nebulizer, VMN). Respimat® es un inhalador de niebla suave (soft mist inhaler, SMI) de alta eficiencia (Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Alemania). Aeroneb® Go (Philips Healthcare, EE. UU.) es un nebulizador ultrasónico. Todos estos dispositivos están aprobados para su uso en los EE. UU. [Adaptado de Tashkin DP. A review of nebulized drug delivery in COPD. Int J COPD (2016) 11: 2585–2596]
Figura 5. A. Tipos de intubación. B. Distintas formas de conectar un nebulizador, ya sea de chorro o de malla, al sistema de ventilación mecánica. C. Efectos del tipo de nebulizador utilizado, del ajuste de flujo y de la posición del nebulizador en el sistema de ventilación mecánica sobre el porcentaje de dosis inhalada con un nebulizador de malla vibratoria (VMN) y un nebulizador de chorro (JN) en modelos de pulmón para adultos y pediátricos. [Adaptado de Ari A et al. Influence of nebulizer type, position and bias flow on aerosol drug delivery in simulated pediatric and adult lung models during mechanical ventilation. Respir Care (2010) 55:845-51]
Síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA)
El SDRA es un síndrome de lesión pulmonar grave con una tasa de mortalidad del 40%, que se caracteriza por hipoxemia, edema pulmonar y pérdida de la distensibilidad pulmonar [10]. El SDRA ocurre comúnmente como resultado de una respuesta inflamatoria desencadenada por una infección local (neumonía) o sistémica (sepsis). El diez por ciento de todos los pacientes de la UCI desarrollan SDRA, y la incidencia aumenta cuando se requiere ventilación mecánica. No existe un tratamiento específico para el SDRA, por lo que las estrategias protectoras de ventilación pulmonar, el soporte de líquidos y los antibióticos tempranos de amplio espectro son los tratamientos complementarios elegidos. Los pacientes con hipoxemia severa debido a neumonía o SDRA toleran mal los ajustes óptimos de nebulización cuando están ventilados y requieren sedación más profunda y relajación muscular, lo que prolonga la duración de la ventilación mecánica y la estadía en la UCI. Los glucocorticoides, antioxidantes, tensioactivos, óxido nítrico inhalado, inhibidores de la proteasa y una variedad de otros tratamientos antiinflamatorios han sido probados en ensayos clínicos [11]. Sin embargo, ninguno ha demostrado ser significativamente beneficioso, ya que carece de efecto terapéutico o presenta efectos secundarios cuando se administra a través de métodos parenterales y sistémicos existentes.
Los broncodilatadores se nebulizan habitualmente en pacientes ventilados para mejorar el flujo de aire a los pulmones, pero los ensayos clínicos no han observado mejoras significativas en los pacientes [12], aunque sugieren que la administración temprana y la administración conjunta con glucocorticoides pueden prevenir el daño pulmonar en el desarrollo del SDRA. Los glucocorticoides inhalados por su parte presentan una oportunidad significativa para controlar el proceso inflamatorio en desarrollo en pacientes con SDRA. Se encontraron marcadores inflamatorios significativamente reducidos y una mejor oxigenación después de la administración de budesonida nebulizada en pacientes con daño pulmonar agudo (acute lung injury, ALI) [13]. En otro intento farmacológico para atenuar la inflamación en el SDRA, la heparina nebulizada atenuó la inflamación y redujo el daño en un modelo preclínico de ALI [14]. Recientemente, la heparina nebulizada, en combinación con N-acetilcisteína y sulfato de albuterol, redujo el tiempo bajo ventilación para pacientes con daño por inhalación [15].
Se están desarrollando nuevos enfoques farmacológicos nebulizados en la terapia para SDRA. Los agentes mucolíticos reducen la viscosidad del moco, normalmente difícil de eliminar en pacientes ventilados debido a la falta de tos, lo que facilita el aclaramiento pulmonar. La N-acetilcisteína es el mucolítico más utilizado, pero la administración clínica por nebulización no está bien estudiada.
El potencial para un enfoque más personalizado para el tratamiento es evidente y posible, a partir de estudios en los cuales se nebulizó un producto de terapia avanzada que utiliza un plásmido super-represor de IκBα resistente a la fosforilación en un modelo de lesión pulmonar inducida por endotoxina. En el estudio se observó que el plásmido terapéutico atenuó la neutrofilia broncoalveolar promovida por el edema, los niveles de interleuquina-6 y proteína quimioatrayente de neutrófilos inducidos por citoquinas-1, contenido de proteína total, así como índices histológicos de lesión [16]. Dichos enfoques sientan las bases convincentes para un enfoque terapéutico más personalizado para el daño pulomonar agudo o SDRA mediante el cual los candidatos terapéuticos específicos podrían utilizarse para mejorar procesos específicos asociados con una enfermedad o síndrome.
El secretoma de las células madre mesenquimales como potencial terapia para daño pulmonar administrada mediante nebulización
La capacidad inmunomoduladora de las células madre, la baja reacción inmunogénica y la mejora en su aislamiento, cultivo y expansión las han convertido en un excelente candidato para el tratamiento de lesiones pulmonares. Varios estudios in vitro y preclínicos han revelado el potencial de las células madre, especialmente las células madre mesenquimales (MSC), en el tratamiento de diferentes enfermedades pulmonares [17]. El (los) mecanismo(s) de acción de las MSC aún continúa bajo intensa investigación, pero recientemente se ha mejorado notablemente la comprensión de cómo actúan estas células. Las MSC ejercen su influencia mediante el contacto celular y la secreción de factores paracrinos. En el meta-análisis de modelos animales que recapitulan la enfermedad pulmonar, el medio condicionado mejoró la inflamación y tuvo un efecto comparable al de las MSC [18]. [Ver artículo "Células madre mesenquimales y su secretoma como potenciales terapias para pacientes con COVID-19"] [figura 6].
La seguridad de la administración de estas células se ha informado en varios ensayos preclínicos y clínicos. La terapia con MSC continúa exhibiendo un perfil de seguridad favorable [19,20].
McCarthy y col. (2019) mostraron que los medios condicionados derivados de MSC entregados por VMN conservan su capacidad antibacteriana [21]. Dinh y col. (2020) mostraron que el tratamiento por inhalación de secretoma y exosoma exhibía potencial terapéutico para la regeneración pulmonar en dos modelos experimentales de fibrosis pulmonar [22]. Finalmente, un estudio clínico en el marco de COVID-19 se llevará a cabo mediante el uso de exosomas del secretoma de MSC en combinación con MSC [23].
Figura 6. Tratando el SDRA y otras afecciones pulmonares con el Secretoma de Células Madre (arriba). Esquema simplificado del proceso productivo de secretoma de células madre para aplicaciones biofarmacéuticas (abajo). [Adaptado de Rohde E et al. Manufacturing and characterization of extracellular vesicles from umbilical cordderived mesenchymal stromal cells for clinical testing. Cytotherapy, 2019; 21: 581592
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