Células madre mesenquimales y su secretoma como potenciales terapias para pacientes con COVID-19
Actualizado: 18 jun 2020
Prof. Roberto Ebensperger (Junio 2020)
El final del año 2019 marcó el comienzo de un nuevo desafío para la humanidad cuando se informaron varios casos de dolencias respiratorias graves en la ciudad de Wuhan, China. Los casos se confundieron con la gripe común y se pensó que eran causados por el virus de la influenza estacional normal. El pronóstico exacto de la enfermedad fue muy difícil de hacer al principio, pero se identificó como una enfermedad transmitida por virus. Debido a la creciente gravedad, el 1 de enero el virus fue declarado nuevo y la OMS le asignó el nombre SARS-CoV-2 y COVID-19 fue el nombre asignado a la enfermedad asociada al SARS-CoV-2.
Hasta la fecha no se han confirmado medidas terapéuticas efectivas o de vacunación específicas para prevenir COVID-19. Los tratamientos terapéuticos disponibles, incluidos el uso corticosteroides, la terapia convaleciente en plasma, los antibióticos para el tratamiento de la sepsis bacteriana secundaria, los antivirales no específicos y otros, no muestran mucha efectividad en casos graves de COVID-19. La razón principal detrás del fracaso de estas terapias es la tormenta de citoquinas en los pulmones generada por el virus [1].
La mayoría de los pacientes gravemente enfermos y fallecidos no desarrollan manifestaciones clínicas graves en las primeras etapas de COVID-19. Los síntomas comúnmente reportados son tos, dolor de garganta, fiebre (leve/alta), dolor muscular o dolor corporal. Luego, en etapas posteriores de la progresión de la enfermedad se observa un deterioro repentino en el estado de salud de los pacientes. La falla rápida de múltiples órganos y el SDRA (Síndrome de dificultad respiratoria aguda) ocasiona la muerte en un período de tiempo muy corto. Por último, se ha indicado la tormenta de citoquinas como el factor causal presumible de SDRA y falla orgánica múltiple [2].
La OMS ha aproximado el índice de letalidad (case fatality rate, CFR) de COVID-19 en un rango de 0.3 a 1%, más alto que el de la influenza A que tiene un CFR de 0.1%. Los datos obtenidos de estudios epidemiológicos realizados en varios países que informan la incidencia de COVID-19 sugirieron que: a) el 80% de los pacientes que padecen COVID- 19 eran asintomáticos, b) el 14% de ellos tenían síntomas graves y c) el 6% de los pacientes informados estaban gravemente enfermos [3].
Hasta ahora, se ha informado que la mortalidad en pacientes infectados con COVID-19 y con la enfermedad pulmonar inflamatoria, síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), se aproxima al 50% de los pacientes gravemente enfermos, y se asocia con la edad avanzada, comorbilidades como diabetes, mayor gravedad de la enfermedad y marcadores elevados de inflamación [4]. Además, las intervenciones terapéuticas actuales no parecen estar mejorando la supervivencia hospitalaria. Por lo tanto, la terapia regenerativa con MSC puede ser un medio potencialmente efectivo para transformar el resultado del paciente durante la progresión de la enfermedad a través de cuidados críticos y/o rehabilitación.
Patogénesis del SARS-CoV-2
El SARS-CoV-2 reconoce como su receptor de ingreso a la célula a la enzima convertidora de angiotensina I tipo 2 (ACE2) a través de su glicoproteína espiga (SARS- CoV-2S), que es una proteína de fusión de clase I. El virus se fusiona consecutivamente con las células huésped. La subunidad S1, a través de su dominio de unión al receptor, media la unión de la proteína espiga. El dominio S2 de la proteína espiga es responsable de la fusión de la membrana y la internalización del virus. La entrada y propagación en la célula huésped se facilita mediante el cebado (priming) de la proteína espiga del virus por la proteasa transmembrana serina 2 (TMPRSS2) [4].
En los pulmones, el receptor ACE2 y TMPRSS2 se expresan comúnmente en células alveolares de tipo II y células endoteliales capilares. Por lo tanto, el síntoma característico de la infección por SARS-CoV-2 es la enfermedad respiratoria grave. Esta infección viral dentro de los pulmones produce una tormenta de citoquinas, elevando así el nivel de muchas citoquinas proinflamatorias (figura 1). El aumento del nivel de estas citoquinas provoca edema, disfunción en el intercambio de aire, dificultad respiratoria aguda y otras infecciones secundarias, que eventualmente pueden causar la muerte [5].
Figura 1. Mecanismo patogénico de la tormenta de citoquinas inducida por la infección por SARS-CoV-2 y el potencial mecanismo de las MSC (y su secretoma) para atenuar la respuesta inflamatoria y mejorar la respuesta pulmonar. Esta infección viral dentro de los pulmones produce una tormenta de citoquinas, elevando así el nivel de muchas citoquinas proinflamatorias (figura 1). El aumento del nivel de estas citoquinas provoca edema, disfunción en el intercambio de aire, dificultad respiratoria aguda y otras infecciones secundarias, que eventualmente pueden causar la muerte. [Adapatado de MSC Therapy for Acute Respiratory Distress Syndrome; It’s Time to Accelerate Clinical Trials for COVID-19 Patients in Need. Regenerative Medicine Foundation. Junio 3, 2020]
Células madre mesenquimales (MSC) y su secretoma. Un enfoque seguro para el tratamiento de pacientes con neumonía por COVID-19
Actualmente, la terapia basada en células y especialmente la terapia con células madre se ha convertido en un campo terapéutico prometedor. Las células madre mesenquimales (MSC) han atraído la atención debido al potencial de sus distintas fuentes de obtención, una alta tasa de proliferación, un procedimiento invasivo menor y menores cuestionamientos éticos. Se ha observado una superioridad en el uso de la terapia con MSC en comparación con otros tratamientos, en parte debido a que son fácilmente accesibles y pueden aislarse de diversos tejidos, son células madre multipotentes, pueden expandirse fácilmente al volumen clínico en un período de tiempo adecuado, pueden almacenarse para uso terapéutico repetitivo, los ensayos clínicos de MSC hasta el momento no han mostrado reacciones adversas al uso MSC alogénico, la seguridad y la eficacia de las MSC se han documentado en muchos ensayos clínicos hasta la fecha.
A la fecha, las MSC se han utilizado en decenas de miles de pacientes, a través de más de 1000 ensayos clínicos únicos en los últimos 10 años, incluyendo varios para dificultad respiratoria no relacionada con COVID. En aplicaciones clínicas o preclínicas en animales grandes, las MSC o sus productos secretados o transferidos (por ejemplo, factores paracrinos, exosomas o mitocondrias) [6] pueden mejorar la oxigenación y reducir el líquido pulmonar extravascular, el edema pulmonar y la permeabilidad vascular [5]. También se han observado efectos antiinflamatorios y antimicrobianos. Las MSC de donantes calificados han exhibido un excelente historial de seguridad en una amplia gama de ensayos clínicos, que abarcan una gran cantidad de pacientes y modalidades de administración. Aunque el estudio de Leng no está diseñado para hacer afirmaciones definitivas con respecto a la eficacia de la terapia con MSC para COVID-19 o los mecanismos por los cuales las MSC pueden funcionar para prevenir o tratar la tormenta de citoquinas, proporciona datos importantes de seguridad y sugerencias de eficacia que han motivado una mayor exploración del uso de las MSC como tratamiento para COVID- 19 (tabla 1) (figura 1).
También, se ha demostrado que estas células administradas exógenamente se dirigen hacia las zonas de la lesión, incluido el pulmón, donde pueden mitigar la progresión del daño o incluso restaurar o reparar las funciones celulares. Finalmente, se ha observado el daño repentino y bilateral a los pulmones a causa del coronavirus y su espectro de daño permanente a las células madre residentes y con ello a la capacidad de regeneración endógena.
Tabla 1. Las células madre mesenquimales (MSC) benefician a los pacientes con infección por SARS-CoV-2 a través de funciones inmunomoduladoras [5].
Logros terapéuticos
Los esfuerzos para tratar el daño a los pulmones o facilitar la rehabilitación en COVID-19 pueden obtener un beneficio plausible a través de células madre mesenquimales alogénicas (MSC) [7]. La tabla 2, obtenida de la referencia [7], muestra un listado de estudios clínicos que usan células madre/estromales mesenquimales (MSC) en SDRA. La terapia celular con MSC es un tratamiento potencial para el SDRA por COVID-19 basado en estudios preclínicos y clínicos que respaldan el concepto de que las MSC modulan los procesos inflamatorios y de remodelación y restauran las barreras alveolocapilares. Una reciente revisión y meta-análisis de expertos en el área de las MSC informa que de los reportes publicados se demostró los beneficios potenciales, los riesgos mínimos y los mecanismos presuntivos de la terapia con MSC para el SDRA, que respaldan la justificación del tratamiento de los pacientes con COVID-19 con enfermedad pulmonar [8] [tabla 3]. De igual manera, se ha establecido que el efecto de las MSC se debe en gran medida a la transferencia de vesículas extracelulares (VE) [Ver artículo “Vesículas Extracelulares. ¿La próxima generación de medicamentos?”]. Se ha demostrado que los EV transfieren una variedad de sustancias como ARNm, miARN e incluso orgánulos como las mitocondrias para mejorar el SDRA en modelos preclínicos. Además, el hecho de que se haya demostrado que tienen el mismo efecto que sus células progenitoras combinadas con sus numerosas ventajas sobre la administración de células enteras significa que son un candidato prometedor para la aplicación clínica que merece más investigación (figura 2) [17,18].
Figura 2. Esquema de los posibles mecanismos de los efectos terapéuticos de las vesículas extracelulares (VE) de células madre mesenquimales (MSC). Tanto los exosomas como las microvesículas liberadas por las MSC han mostrado propiedades reparadoras en los modelos preclínicos de lesión pulmonar en términos de inmunomodulación, reparación del epitelio y endotelio alveolar, supresión de la fibrosis, así como propiedades reparadoras específicas para ALI/ ARDS (restauración del aclaramiento del líquido alveolar y actividad antimicrobiana). [Adaptado de Liu A, et al. Therapeutic Potential of Mesenchymal Stem/Stromal Cell Derived Secretome and Vesicles for Lung Injury and Disease. Expert Opin Biol Ther (2020) 20(2):125-140]
Tabla 2. Listado de estudios clínicos que usan células estromales/mesenquimales (MSC) en SDRA [7]
[Fuente: Cruz and Rocco. Cell therapy for acute respiratory distress syndrome patients: the START study. J Thorac Dis 2019; 11(Suppl 9): S1329-S1332]
Tabla 3. Eventos adversos y eventos adversos graves [8].
[Fuente: Qu W, Wang Z, Hare JM, et al. Cell- based therapy to reduce mortality from COVID- 19: Systematic review and meta-analysis of human studies on acute respiratory distress syndrome. STEM CELLS Transl Med. 2020;1–16]
Adicional a los estudios ya finalizados y que han sido informados y referidos aquí, el portal internacional de búsqueda de registros de ensayos clínicos, clinicaltrials.gov, registra 36 estudios que utilizan o están relacionados con MSC asoiadosc con COVID-19 al 5 de junio de 2020 [10]. Aunque la mayoría de los estudios se encuentran en la China más afectada, muchos países han iniciado estudios con MSC para tratar el compromiso respiratorio en pacientes afectados por COVID-19, entre ellos, Brasil, México, Jordania, Irán, EE.UU., España, Bielorusia, Alemania, Francia, Inglaterra y Turquía. Además, los recientes anuncios de diversas empresas para evaluar sus productos MSC alogénicos fabricados para COVID-19 humano implican que esta modalidad terapéutica tendrá un amplio atractivo a nivel mundial.
Por último, distintas compañías del sector privado norteamericano, europeo e israelí recibieron durante abril de 2020 autorización de la autoridad regulatoria para iniciar sus ensayos. Athersys recibió una aprobación IND (Investigational New Drug) de la FDA para su producto MultiStem y se planea que el estudio comience este trimestre. Mesoblast, a su vez, recibió su aprobación IND para remestemcel-L y la compañía espera iniciar su estudio inminentemente. Pluristem (Israel con sede en Alemania) dijo que tiene la intención de solicitar el inicio de un ensayo clínico multinacional utilizando sus células PLX. Otras empresas centradas en MSC en la escena son Hope Biosciences (EE.UU.), que ha presentado un IND para un ensayo terapéutico en pacientes con Covid-19 y está iniciando un estudio de prevención de Covid-19 y Orbsen Therapeutics (Irlanda) inició un ensayo de Fase IIa (NCT03042143) en el Reino Unido en abril de este año.
Por ello, el presente proyecto tiene como objetivo encontrar un tratamiento efectivo y seguro para las complicaciones de la insuficiencia respiratoria ocasionada por el distrés respiratorio agudo que sufren los pacientes afectados con COVID-19 al evaluar el uso alogénico de MSC derivadas del tejido del cordón umbilical en pacientes con infección por COVID-19 que se encuentren con SDRA moderado a severo bajo un protocolo.
Después de una inyección intravenosa de MSC, parte de ellas queda atrapada en el pulmón, lo que a menudo se considera como una limitación en la infusión sistémica. Sin embargo, en esta ocasión, estas MSC podrían recuperar el microambiente pulmonar, proteger las células epiteliales alveolares, interceptar la fibrosis pulmonar y curar la disfunción pulmonar y la neumonía por COVID-19 [5].
Recientemente, como se indicó, varios países China, Estados Unidos, Inglaterra, España, Irán, Israel y varios otros países han comenzado estudios clínicos de terapia basada en células, por lo tanto, parece que la terapia basada en MSC puede ser una alternativa real para llevar adelante ensayos clínicos que busquen un tratamiento efectivo sobre las consecuencias pulmonares devastadoras ocasionadas por COVID-19 permitiendo el rescate de un gran porcentaje de pacientes afectados severamente por esta neumonía viral.
Racionalidad para esta propuesta también puede encontrarse en el caso del uso de estas células en el tratamiento clínico de las infecciones virales influenza que tienen efectos similares en los pulmones al compartir complicaciones como SDRA e insuficiencia pulmonar y la correspondiente disfunción multiorgánica [11].
Muchas fuentes de origen de las MSC están siendo actualmente evaluadas y en su mayoría se trata de MSC derivadas de tejido de cordón umbilical (UCMSC). En nuestro caso y para nuestros propósitos usaremos MSC derivadas de tejido de cordón umbilical (UCMSC).
La idea de utilizar UCMSC en el tratamiento de pacientes con COVID-19 fue diseñada, para prevenir la tormenta de liberación de citoquinas por el sistema inmune y promover la reparación por las propiedades regeneradoras de las células madre. Como resultado, se ha demostrado que las UCMSC reducen significativamente el riesgo de neumonía por COVID-19 e insuficiencia respiratoria.
La aplicación de estas células madre parece ser particularmente efectiva en casos de pacientes críticos, como se describe y fundamenta en la revisión de 2020 de Sairam Atluri [12].
El primer estudio de uso de UCMSC en una paciente con COVID-19 gravemente enferma ha mostrado una notable reversión de los síntomas con MSC. La mujer de 65 años, cuya condición había progresado a pesar de la terapia intensiva, estaba en un respirador y mostraba evidencia de daño hepático. La paciente fue tratada con tres infusiones intravenosas de MSC, con tres días de diferencia. A los cuatro días de la primera dosis del tratamiento con MSC, sus signos vitales se estabilizaron y ella pudo salir del ventilador y salir de la UCI.
Finalmente, las células madre del cordón umbilical parecen ser las más aconsejables, entre otras, por las siguientes razones [13-16]:
El cordón umbilical (especialmente la jalea de Wharton), a diferencia de la médula ósea, tiene una alta concentración de células madre. Es una de las fuentes más ricas de MSC.
El cordón umbilical es una vasta fuente de células madre.
Las UCMSC tienen tiempos de duplicación rápidos, se pueden expandir eficientemente en el laboratorio. Dado que el coronavirus es una condición sistémica, millones de células madre necesitan ser inyectadas para eficacia clínica. Esto es fácilmente posible con células madre umbilicales.
Sus condiciones de producción son escalables, lo que será importante dado el gran número de pacientes con coronavirus esperados.
Las UCMSC se pueden extraer de forma no invasiva. No es necesario ningún procedimiento, a diferencia de la médula ósea o las células madre adiposas.
A diferencia de las células madre embrionarias (ESC), es un tejido después del parto y se considera un desperdicio médico.
A diferencia de la médula ósea y las células madre adiposas, las UCMSC muestran un perfil de expresión génica más similar al de las ESC, lo que significa que tienen tiempos de duplicación más rápidos, más plasticidad y posiblemente más potencia. Afortunadamente, a diferencia de los ESC, no son tumorigénicas.
Aunque estas células son alogénicas, parecen ser inmunoevasivas ya que expresan niveles bajos de moléculas de clase I del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), pero no MHC clase II en su superficie celular, lo que permite su trasplante a través de barreras de MHC.
Una de las principales consideraciones en este enfoque sería la fuente de origen y de suministro de las MSC de grado clínico y, posteriormente, la velocidad de producción y preparación para su uso clínico. Aquí es entonces donde los bancos de células madre pueden desempeñar un papel importante [19].
Provisión de UCMSC y experiencia de la compañía proveedora
Las células madre mesenquimales expandidas son extraídas de tejido de cordón umbilical humano, más específicamente, la gelatina de Wharton. Estas células serán procesadas en las instalaciones e infraestructura de una empresa CMO calificada para estos propósitos, por personal de la empresa, técnicamente competente y capacitado, y dedicado a realizar rutinariamente estas labores de aislamiento, cultivo, expansión, control de calidad y criopreservación de las células (figura 3).
Figura 3. Fabricación de terapias potenciales derivadas de UCMSC y vesículas extracelulares (VE) de UCMSC. El esquema de fabricación de las terapias potenciales basadas tanto en UCMSC como en UCMSC-VE describe los pasos principales que cubren la fase de procesamiento 'ascendente' (upstream processing) y las tecnologías 'descendentes' (downstream processing) hasta el llenado, envasado y el almacenamiento establecidos de conformidad con la norma GMP. La purificación las VE se realiza mediante filtración de flujo tangencial (FFT), y/o también con una etapa breve de ultracentrifugación (UC) o cromatorgrafía de exclusión por tamaño (SEC). Se necesita además una estrategia consistente de control de calidad (QC) para la prueba del producto final para cumplir con los requisitos de uniformidad lote a lote y lograr con ello la aprobación para las pruebas clínicas del supuesto nuevo medicamento. En una etapa muy temprana de pruebas clínicas de medicamentos biológicos en investigación (IMP) o nuevos medicamentos en investigación (IND), se puede aplicar el principio de "el proceso es el producto". Esto ayuda a superar o salvar la fase inicial de falta de conocimiento sobre el principio activo y el MoA responsable de una actividad terapéutica específica hasta que se identifiquen pruebas de mecanismos y actividad terapéutica y se inicie un ensayo clínico. [Adaptado de Rohde E et al. Manufacturing and characterization of extracellular vesicles from umbilical cordderived mesenchymal stromal cells for clinical testing. Cytotherapy (2019) 21:581-592]
Diagnóstico y Definición del Problema
El mundo enfrenta una pandemia de COVID-19 que causa un neumonía y síndrome de distrés respiratorio agudo grave (SDRA), condición clínica devastadora con alta mortalidad y que carece tratamiento farmacológico efectivo, razón por la cual, se necesitan críticamente nuevas terapias. En nuestro caso, hablamos de una terapia avanzada basada en células madre dirigida al SDRA para garantizar la salud y la supervivencia del ser humano. Las células madre tienen el potencial de atenuar la enfermedad evitando que el paciente se agrave y con ello disminuir el número de pacientes que van a la unidad de cuidados intensivos (UCI) y también de sacarlos relativamente más rápido de la UCI. La tecnología a evaluar en esta investigación ofrece un tratamiento con células madre derivadas de cordón umbilical humano (UCMSC) seguro y efectivo que recupere a los pacientes más severamente comprometidos.
Nuestro objetivo de reducir los días cama de los pacientes UCI está en concordancia y directa relación con los efectos de esta pandemia sobre las tasas de mortalidad, que se incrementan producto de la saturación de los centros de salud y unidades UCI de clínicas y hospitales dado que cada paciente afectado puede estar 3 o 4 semanas en estas dependencias ocasionando que el sistema de atención de estas unidades colapse.
La Sociedad Chilena de Medicina Intensiva (Sochimi) se ha convertido en un instrumento confiable para conocer la disponibilidad de camas críticas en el contexto de la emergencia sanitaria y con ello la saturación del sistema. El reporte del 18 de mayo mostró que, en la Región Metropolitana, el porcentaje de ocupación de camas de cuidados intensivos (camas UCI) era del 95%, la cual, con una disponiblilidad de alrededor de 1000 camas significa que para la fecha existían sólo 50 camas disponibles.
Entonces, a causa de esta limitada capacidad de absorber a los pacientes más graves que se van complicando y van apareciendo, se obtiene como consecuencia el bloqueo del acceso para los nuevos casos que lo requieran; por lo que una alternativa que permita disminuir el tiempo en UCI de los pacientes junto con mejorar los pronósticos de los pacientes graves será una solución bienvenida.
Objetivo General.
Producir un tratamiento basado en células madre mesenquimales y su secretoma para el manejo del paciente crítico afectado por COVID-19.
Objetivos Específicos.
Evaluar un tratamiento con células madre mesenquimales para el manejo del paciente crítico afectado por COVID-19.
Evaluar la seguridad y la eficacia de las células madre mesenquimales humanas de cordón umbilical expandidas en el tratamiento de la nueva neumonía (Covid-19) por coronavirus (SARS-CoV-2).
Impactar en la investigación biomédica y progreso tecnológico a través del desarrollo de un nuevo tratamiento para el SDRA por Covid-19 basado en una nueva terapia avanzada.
Producir una solución basada en el secretoma de las células mesenquimales de cordón umbilical para administrar por nebulización a pacientes afectados por COVID-19 y que manifiesten dificultad respiratoria leve a moderada.
Lograr que sea una solución o tratamiento costo-efectivo.
Estrategia de producción para el objetivo de producir una solución basada en el secretoma de las células mesenquimales de cordón umbilical para administrar por nebulización a pacientes afectados por COVID-19 y que manifiesten dificultad respiratoria leve a moderada.
Las células mesenquimales de cordón umbilical (UCMSC) serán adquiridas a una empresa proveedora que actuará como una CMO. Sus células son asiladas, cultivadas y criopreservadas siguiendo elevados estándares de calidad y caracterización.
En el laboratorio de terapia celular del Dpto. Farmacia se diseñará un protocolo, y un vehículo adecuado y compatible con la formulación de la solución para nebulización, para la recolección de medio condicionado (MC) que será utilizado como materia prima activa en la formulación farmacéutica. El diseño de un protocolo de recolección tiene como finalidad determinar las condiciones óptimas de obtención de MC, es decir, tiempo de recolección y vehículo líquido de recolección, que aseguren la mayor concentración de sustancias activas secretadas, al tiempo que las células se mantienen viables para un nuevo ciclo de producción de secretoma. Al término del proceso de recolección se usará la tinción histoquímica de β-galactosidasa (β-Gal) para verificar la presencia de células senescentes (células azules positivas) después de la incubación en condiciones de cultivo estándar protocolarizadas.
El MC será caracterizado en conformidad con las variables de protocolo usado para su recolección y vehículo líquido destinado a este fin. Esto con el objetivo de asegurar en el futuro la uniformidad de producción lote a lote de los medios condicionados.
La caracterización de los MC se realizará mediante las siguientes pruebas o parámetros de control de calidad para los MC derivados de UCMSC:
1) Concentración de proteínas y 2) concentración de ácidos nucleicos, se determinarán mediante especrofotometría o fluorimetría. 3) Espectro Raman. Los MC serán sometidos a espectroscopía Raman en instalaciones del CIEN-UC. La dispersión Raman se utiliza con fines cualitativos y cuantitativos. La frecuencia e intensidad de las radiaciones dispersas revelan la calidad y cantidad de la muestra, respectivamente. 4) Perfil de factores paracrinos y citoquinas inmunomoduladoras. Para nuestro propósito se determinarán al menos las siguientes moléculas: IL-10, IL-6, TGF-b, VEGF, KGF, sICAM, IDO. Las moléculas seleccionadas poseen actividad inmunmoduladora y angiogénica. Su determinación se realizará mediante ensayos de multiplex cytokine array, p.ej. R&D. 5) Microscopía electrónica de barrido (SEM). Los MC serán sometidos a SEM en instalaciones del CIEN-UC. Esta metodología permitirá visualizar la presencia de microvesículas en el MC. 6) Esterilidad. 7) Endotoxina. 8) Mycoplasma. Las pruebas 6,7 y 8 se realizará según farmacopea (USP o EP5.0) en las instalaciones del CEQUC (en actividad) o quien preste el servicio analítico.
Referencias
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[3] R.M. Anderson, H. H, D. Klinkenberg, T.D. Hollingsworth. How will country-based mitigation measures influence the course of the COVID-19 epidemic. Lancet 2020; 395(10228):931-934
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[6] Caplan, AI and D Correa,The MSC: an injury drugstore. Cell Stem Cell 2011; 9(1): 11-15
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[9] James Ankrum Can cell therapies halt cytokine storm in severe COVID-19 patients? Science Translational Medicine 2020; 12(540) eabb5673
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