Browning del tejido adiposo blanco para el manejo de la obesidad y síndrome metabólico (Parte 1)

Prof. Roberto Ebensperger

Los tres tipos de grasa en el cuerpo

Tradicionalmente, el tejido adiposo se ha dividido en subcategorías, y en los humanos se encuentran al menos 3 tipos de adipocitos metabólicamente distintos: a) tejido adiposo blanco (WAT), b) tejido adiposo marrón clásico (BAT) y c) tejido adiposo beige, una especie intermedia entre BAT y WAT (figura 1).

El tejido adiposo blanco, WAT

Las células de la grasa blanca, usualmente llamado adipocito, se carcateriza por tener en su interior una gran gota o vacuola de grasa, de color blanco al mscroscopio. Su estructura es adecuada para aislar y mantener el calor, pero su principal función es mantener una reserva de grasas, en forma de triglicéridos, como fuente energética para responder eficientemente a los requerimientos metabólicos permanentes de todos los órganos y tejidos. En el tejido graso, los adipocitos también producen hormonas. Por ejemplo, cuando la cantidad de grasa almacenada en los adipositos aumenta se secreta leptina, la que informa al hipotálamo que el organismo tiene bastantes reservas energéticas y que debe inhibir el apetito. También producen adiponectina, que participa en el metabolismo de la glucosa y de los ácidos grasos e incrementa la sensibilidad a la insulina en diversos tejidos como en el hígado, músculo esquelético y tejido adiposo [1,2].

El tejido adiposo pardo, BAT

Su existencia se conoce desde hace mucho tiempo y las células de grasa parda tienen la particularidad de quemar grasas en lugar de acumularlas. A diferencia de los adipocitos de grasa blanca, cuya función es producir ATP, los adipocitos de grasa parda combustionan directamente los nutrientes y generan calor. Las células pardas no acumulan grasa, ya que pueden captar su sustrato (ácidos grasos y glucosa) directamente de la circulación sanguínea. En su interior las mitocondrias, mucho más numerosas, tienen la propiedad de desacoplarse de la producción de ATP a través de la actividad de la proteína desacopladora 1 (uncoupling protein 1, UCP1) que se ubica en la membrana interna de la mitocondria.

Diversas investigaciones confirman que el tejido adiposo pardo puede permanecer activo durante toda la vida, y que, en un porcentaje significativo de adultos normales, su función es detectable en condiciones de temperatura ambiental, porque en todos ellos la actividad se incrementa en presencia de bajas temperaturas. Los hallazgos también señalan que la cantidad de la actividad varía de un individuo a otro, siendo inversamente proporcional al índice de masa corporal, es decir, los individuos delgados presentan mayor actividad de grasa parda que aquellos con sobrepeso u obesidad) [1].

El tejido adiposo beige

Una conclusión lógica sería tratar de activar la grasa parda para disminuir los depósitos de grasa. Desgraciadamente el uso de agonistas beta-adrenérgicos, si bien estímula su actividad, producen demasiados efectos adversos, que impiden su uso clínico. Sin embargo, existe otra posibilidad, incrementar la proporción de tejido adiposo pardo. Nuevamente, las investigaciones han conducido a la observación que distintos estímulos son capaces de hacer que los adipocitos blancos se transformen en adipocitos beige, llamados así porque presentan un color intermedio entre la grasa blanca y parda y poseen también propiedades termogénicas intermedias, es decir, presentan mayor cantidad de mitocondrias que los adipocitos blancos, pero menos que los adipocitos pardos [1].

Figura 1. Los tres tipos de grasa que encontramos en el cuerpo y una imagen de una tomografía de emisión de positrones de un individuo que muestra la localización del tejido adiposo pardo en el humano.

La grasa parda y beige.

El tejido adiposo pardo (BAT) es un tejido adiposo especializado que tiene una alta capacidad para disociar la respiración celular de la utilización de ATP, lo que resulta en la liberación de energía almacenada como calor. Los humanos adultos poseen una cantidad sustancial de BAT, ya sea en forma de grasa parda constitutivamente activa o grasa beige inducible (figura 2) [3, 4, 5].

El tejido adiposo beige comparte la capacidad de termogénesis, así como las características morfológicas. El tejido graso beige deriva de los precursores de los adipocitos blancos y se encuentra en grupos dispersos dentro de las áreas de tejido adiposo blanco en oposición al caso del BAT, que se encuentra en depósitos separados y distintos. Un aspecto muy interesante del tejido adiposo beige es que se ha demostrado que los adipocitos beige son reclutables. Los adipocitos beige muestran un bajo nivel de expresión basal de UCP1 y otros genes relacionados con la termogénesis, los que son inducibles frente a un estímulo como el frío.

Es importante tener en cuenta que la mayoría de los estudios acerca del BAT se han realizado en respuesta a la exposición al frío. La exposición al frío hace que el sistema nervioso simpático libere noradrenalina e induzca la termogénesis en el BAT a través de la activación del receptor β3-adrenérgico.

El envejecimiento del tejido adiposo pardo y la pérdida concomitante de la capacidad termogénica se han relacionado con la incapacidad de mantener la homeostasis de energía normal al final de la vida. De manera similar, la capacidad de la grasa blanca para convertirse en tejido adiposo beige disminuye. En última instancia, esto puede exacerbar la progresión de las patologías metabólicas relacionadas con la edad, como la resistencia a la insulina y la obesidad.

Estos estudios han permitido identificar numerosos factores bioquímicos que controlan las funciones celulares autónomas de la formación de grasa parda y beige. Sin embargo, el tratamiento con frío o la activación farmacológica directa del receptor β3-adrenérgico no son enfoques adecuados para las intervenciones en humanos, y se ha demostrado que los tratamientos con agonistas β3-adrenérgicos aumentan el riesgo de enfermedades cardiovasculares, tal como se mencionó previamente.

A pesar de algunas incertidumbres y controversias que rodean la identidad celular, el reclutamiento y la transdiferenciación bidireccional de la grasa beige, la importancia metabólica de los adipocitos clásicos de color pardo y beige en el mantenimiento de la homeostasis energética se ha establecido por consenso y unanimidad durante la última década. Los adipocitos pardos y beige han despertado un interés en la investigación biomédica y de la salud con su capacidad para contrarrestar diferentes enfermedades metabólicas, incluidas la obesidad y la diabetes tipo 2.

Figura 2. Características de la grasa parda. Imagen superior. Western blots que muestran niveles de UCP1 (Panel A) y citocromo c (Panel B) en tejido adiposo pardo (BAT) y tejido adiposo blanco (WAT) de tres individuos (1, 2 y 3). La gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH) se utilizó como control de carga de proteínas. Imagen del medio. Tinción inmunohistoquímica del tejido adiposo pardo (izq.) y el tejido adiposo blanco (der.) con un anticuerpo específico para UCP1 muestra que el tejido adiposo pardo es positivo para UCP1, mientras que no se observa tinción alguna en el tejido adiposo blanco. ). Barra de escala 30 μm. Imagen inferior. Tinción de inmunofluorescencia de tejido adiposo pardo y tejido adiposo blanco muestra la colocalización de UCP1 (verde) y un marcador mitocondrial, la subunidad I de la citocromo oxidasa (COI, naranja), en tejido adiposo pardo. No se pudo detectar UCP1 en mitocondrias de tejido adiposo blanco. Los núcleos se tiñeron con TO-PRO-3 (rojo). Barra de escala 5 μm. [Fuente Virtanen K. et al. Funcional Brown Adipose Tissue in Healthy Adults. N Engl J Med. 2009; 360:1518-1525]

Control del desarrollo de grasa parda y beige.

La grasa parda y blanca se desarrolla a partir del mesodermo a través de linajes de diferenciación separados. Las células madre mesenquimales, MSC; células madre multipotentes de la matriz extracelular del tejido adiposo, pueden comprometerse con el linaje adipogénico o miogénico, lo que lleva a la aparición de adipocitos blancos, adipocitos marrones o miocitos. Los adipocitos pardos clásicos y miocitos se desarrollan a partir del linaje miogénico y derivan de células positivas al factor miogénico 5 (Myof5+), mientras que los precursores de los adipocitos blancos y beige son Myof5- y, por lo tanto, adipogénicos (figura 3). A pesar de compartir un precursor, las células grasas beige exhiben una expresión génica distinta en comparación con WAT o BAT, combinando el patrón de expresión de genes característicos de WAT (adiponectina, gen de la proteína adipocítica 2 (aP2), adipsina) y BAT (UCP1, Cidea, PGC-1α ).

Los procesos de diferenciación de los linajes adipogénicos y miogénicos están orquestados con cascadas transcripcionales sorprendentemente similares. El receptor activado por proliferador de peroxisomas γ (PPARγ) es el interruptor clave que determina el destino celular y la diferenciación a un adipocito marrón o blanco [6]. El PPARγ impulsa el programa transcripcional de adipogénesis en cooperación con un conjunto de diferentes coactivadores y reguladores, como CCAAT/enhancer binding proteins (C/EBP), coactivador de PPARγ-1α (PGC-1α) y PRDM16. El PGC-1α es el principal regulador de la biogénesis mitocondrial y el metabolismo oxidativo en BAT y otros tipos de células, como el músculo esquelético; y uno de los factores más importantes del desarrollo de adipocitos pardos [7]. El PRDM16, es un corregulador transcripcional, es uno de los interruptores clave para determinar el desarrollo en un adipocito pardo o un miocito. El PRDM16 funciona al interactuar con múltiples factores de transcripción que se unen al ADN, como PPARα, PPARγ y varios miembros de la familia de proteínas C/EBP y tiene la capacidad de inducir la expresión de PGC-1α, mientras que C/EBS participa en el mantenimiento del estado de diferenciación [6, 8]. Ahora, además de los principales interruptores transcripcionales PPARγ y PRDM16 que determinan el destino celular entre miocitos, WAT y BAT, otras cascadas que se superponen y factores moleculares también están involucrados en la adipogénesis y la diferenciación de los distintos adipocitos [9].

Figura 3. Origen de los adipocitos. Los adipocitos (blancos, pardos inducibles o Beige y pardos) derivan principalmente de células madre mesenquimales. Los adipocitos blancos derivan de un progenitor de linaje adipogénico Myf5(-). Los adipocitos pardos inducibles o adipocitos Beige se diferencian directamente de progenitores adipogénicos o se pueden producir mediante transdiferenciación de adipocitos blancos. Por último, los adipocitos pardos se originan de un progenitor de linaje miogénico Myf5(+).

[1] Fernando Mönckeberg Las Complejas Funciones del tejido graso. Revista Creces, 2012 [2] Yamauchi T, et al. Cloning of adiponectin receptors that mediate antidiabetic metabolic effects. Nature (2003) 423, 762–769 (2003)

[3] Van Market W. et al. Cold- Activated Brown Adipose Tissue in Healthy Men. N Engl J Med (2009) 360: 1509-08

[4] Cypes A. et al. Identication and Importance of Brown Tissue in Adult Humans. N Engl J Med (2009) 360: 1509- 1517

[5] Virtanen K. et al. Funcional Brown Adipose Tissue in Healthy Adults. N Engl J Med. (2009) 360:1518-1525

[6] Kajimura S, Seale P, Kubota K, Lunsford E, Frangioni JV, Gygi SP, Spiegelman BM (2009) Initiation of myoblast to brown fat switch by a PRDM16-C/EBP-beta transcriptional complex. Nature 460(7259):1154–1158

[7] Puigserver P, Wu Z, Park CW, Graves R, Wright M, Spiegelman BM (1998) A cold-inducible coactivator of nuclear receptors linked to adaptive thermogenesis. Cell 92(6):829–839

[8] Seale P, Kajimura S, Yang W, Chin S, Rohas LM, Uldry M, Tavernier G, Langin D, Spiegelman BM (2007) Transcriptional control of brown fat determination by PRDM16. Cell Metab 6(1):38–54

[9] Wang W and Seale P. Control of brown and beige fat development. Nature Rev Mol Cell Biol. (2016) 17: 691-702