Browning del tejido adiposo blanco para el manejo de la obesidad y síndrome metabólico (Parte 2)

Prof. Roberto Ebensperger

El tejido adiposo pardo y el control de peso

Elevar el gasto de energía a través de la termogénesis adaptativa en el tejido adiposo pardo (brown adipose tissue, BAT) es una estrategia potencial para enfrentar la obesidad y, por qué no?, revertirla tal vez [1].

El elevado entusiasmo inicial por este enfoque, basado en estudios en roedores, fue atenuado por la creencia de que el BAT era relativamente intrascendente en los humanos adultos sanos. Sin embargo, este interés resurgió y se fortaleció hace una década cuando una serie de estudios volvió a identificar al BAT en adultos, principalmente en las regiones torácicas superiores, y posicionarlo nuevamente como un blanco atractivo de intervenir para el control de la obesidad.

Hasta la fecha, los estudios en humanos muestran que el BAT contribuye con una cantidad pequeña al gasto total de energía. Ningún estudio ha mostrado una disminución en el peso corporal con la termogénesis inducida por el frío (cold induced thermogenesis, CIT) o la activación del BAT, y los estudios farmacológicos existentes sugieren que la activación del BAT a través del sistema nervioso simpático (agonistas β3-adrenérgicos) puede aumentar la frecuencia cardíaca y la presión arterial sistólica, mientras que se sabe poco sobre del papel del BAT en la termogénesis inducida por la dieta en humanos (diet induced thermogenesis, DIT). Además, aunque se ha demostrado que la cantidad y/o actividad del BAT tiene una variación estacional, dicha variación no parece traducirse en cambios de peso. En conjunto, estos hallazgos no respaldan el uso de la activación del BAT para la pérdida de peso en humanos y serán necesarios más investigaciones para confirmar la relevancia del BAT y el tejido adiposo beige para el metabolismo energético de todo el cuerpo en humanos. Por último, aunque el papel del BAT en el control de peso no está probado actualmente y todavía no hay evidencia convincente que indique que el BAT puede ser un objetivo farmacéutico viable para la pérdida de peso corporal o incluso para el mantenimiento de la pérdida de peso, el BAT sí puede desempeñar un papel en la mejora de la sensibilidad a la insulina en humanos. La actividad del BAT en humanos se correlaciona inversamente con la adiposidad, el IMC, las concentraciones de glucosa en sangre y la sensibilidad a la insulina. Esto sugiere que las estrategias dirigidas a la bioenergética mediada por el BAT representan un objetivo terapéutico atractivo para combatir la continua epidemia de obesidad y diabetes [1, 2, 6].

Los primeros estudios que utilizan condiciones de vida real en lugar de algoritmos ahora estiman que el BAT humano activado por exposición leve al frío contribuiría a un gasto de ca. 25 kcal/día [3]. Estos hallazgos son bastante desalentadores en el contexto del tratamiento de la obesidad, ya que a una persona con sobrepeso le tomaría unos 15 años mantener completamente activo el BAT para eliminar 20 Kg de grasa. Esto se vuelve aún menos factible cuando se considera que el BAT es más difícil, si no imposible, de reclutar o inducir en personas obesas. Más importante aún, no es suficiente activar el BAT en una única ocasión, ya que la termogénesis adicional ganada cesará tan pronto como el individuo regrese al ambiente termoneutral habitual, alrededor de 22 ºC para humanos vestidos [2].

Adicionalmente, y también desafortunadamente, hasta ahora no se han observado poblaciones significativas de adipocitos de color beige en los depósitos de WAT tradicionales. Las células UCP1 positivas solo se observaron en la grasa perirrenal, visceral y subcutánea de niños no obesos, pero no en niños obesos o adultos [4]. Del mismo modo, la exposición leve al frío durante 10 días no indujo el fenómeno de browning en el WAT abdominal [5].

¿Cuál es entonces el papel de la grasa beige?

Alternativamente, uno también podría especular que la grasa beige podría tener una función fisiológica diferente a la termogénesis. Esto se ve respaldado por el hecho de que puede ser inducida por el ejercicio [6], que es una condición donde la termogénesis ciertamente no es necesaria e incluso podría ser contraproducente; o por tirotoxicosis o enfermedad de Basedow, que es un síndrome caracterizado por niveles excesivos de hormonas tiroideas circulantes en la sangre, y una condición en la que la temperatura corporal ya está elevada por el aumento de la tasa metabólica basal [7].

Tejido adiposo pardo y diabetes tipo 2

La obesidad ocurre cuando el exceso de energía se acumula en el WAT, mientras que el BAT, que se especializa en disipar energía a través de la termogénesis, contrarresta la obesidad. Los adipocitos blancos pueden convertirse en células termogénicas beige bajo la acción de diversos estímulos, como la exposición al frío, en un fenómeno llamado browning del tejido adiposo blanco o pardeamiento del WAT (figura 4). Además, estudios recientes han indicado que aumentar la actividad metabólica del BAT y beige puede representar un medio novedoso para reducir la glucosa y los lípidos circulantes en personas con diabetes tipo 2 [8].

Figura 4. Fenómeno de browning del tejido adiposo blanco

El BAT incorpora glucosa y lípidos de la circulación, lo que ayuda a reducir la glicemia y a aliviar la exigencia de secreción de insulina por las células β del páncreas, mejorando así su función. Interesantemente, se ha demostrado que los niveles de glucosa en ayunas en individuos con BAT detectable eran menores que en aquellos sujetos sin BAT activo.

Muchos de los efectos responsables de la reducción de glucosa y lípidos del plasma mejoran indirectamente el estado de resistencia a la insulina y la falla de las células β. Si bien la gluco/lipotoxicidad es una de las principales causales detrás de la resistencia a la insulina, el aclaramiento periférico de lípidos y glucosa beneficia a las células β y ayuda a restaurar la sensibilidad periférica a la insulina. En la práctica, los métodos de tratamiento relacionados con el BAT incluyen: a) aumentar la masa de BAT, b) el reclutamiento de adipocitos de color beige por efecto de browning de la WAT y c) promover los efectos de la activación del BAT ya existente enfocados en la regulación de la incorporación del combustible y su utilización. Se ha demostrado que la formación de adipocitos de color beige tiene efectos beneficiosos sobre el peso corporal, así como en la homeostasis de glucosa y lípidos (figura 5). Los estímulos fisiológicos considerados tradicionalmente para inducir la formación de adipocitos de color beige incluyen exposición al frío, dieta y ejercicio. Además de la activación del BAT clásica, se ha demostrado que la exposición prolongada al frío, así como el tratamiento con agonistas β-adrenérgicos, pueden “pardear” el WAT.

Figura 5. Mediadores de la cantidad/actividad del tejido adiposo pardo (BAT; o Beige) e impacto en la salud cardiometabólica. WAT, tejido adiposo blanco. (+) El mediador definido está asociado positivamente con la cantidad/actividad de BAT (o Beige); (-) es una asociación negativa; (?) es una asociación discutible. [Fuente Marlatt KL y col. Is activation of human brown adipose tissue a viable target for weight management? Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol (2018) 315: R479 – R483

La proteína quinasa activada por AMP (AMPK) es un sensor de energía celular que recientemente se ha demostrado que es importante en la regulación potencial de la actividad metabólica del tejido adiposo pardo y beige. Diversos estudios en animales mostraron que la ablación de AMPK en adipocitos de ratón produce intolerancia al frío, una reducción de la termogénesis sin temblores en el tejido adiposo pardo (BAT) y el desarrollo de enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) y resistencia a la insulina; efectos asociados con un defecto en la autofagia mitocondrial específica (mitofagia) dentro del BAT. Por lo tanto, la AMPK juega un papel importante en el desarrollo y mantenimiento del tejido adiposo pardo y beige [9].

La suplementación con aminoácidos de cadena ramificada (branched-chain amino acid, BCAA; valina, leucina e isoleucina) a menudo es beneficiosa para el gasto de energía. Sin embargo, y paradojalmente, el aumento de los niveles circulantes de BCAA está relacionado con la obesidad y la diabetes. En este sentido, recientemente, se ha descrito que con la exposición al frío, el tejido adiposo pardo (BAT) utiliza activamente los BCAA en las mitocondrias para promover la termogénesis y favorecer de esta forma la remoción sistémica de BCAA en ratones y humanos. Mecanísticamente, el catabolismo activo de los BCAA en BAT está mediado por la proteína transportadora SLC25A44, que transporta los BCAA desde el citoplasma al interior de las mitocondrias. A su vez, un defecto específico de BAT en el catabolismo de BCAA atenúa el clearance sistémico de los BCAA, la oxidación del combustible en el BAT y la termogénesis, lo que conduce a la obesidad inducida por la dieta y la intolerancia a la glucosa. La investigación sugiere que el BAT sirve como un filtro metabólico clave que controla el clearance de los BCAA a través de SLC25A44, contribuyendo así a la mejora de la salud metabólica [10, 11].

Mantenerse delgado sin hacer dieta… pierda Sam68

La proteína Src-associated in mitosis of 68 kDa o más simple, Sam68, se ha vuelto potencialmente significativa en este escenario, porque la eliminación (knockout, KO) de Sam68 conduce a una adiposidad marcadamente reducida, exhiben un fenotipo magro y están protegidos contra la obesidad inducida por la dieta.

Los resultados del análisis de un arreglo exones (exon array) de todo el genoma en tejido adiposo blanco (WAT) de ratones de tipo salvaje (wild type, WT) y Sam68(-/-) (KO) reveló que la deficiencia de Sam68 conduce a un empalme anormal del gen mTOR. Posteriormente, se demostró que esto reduce el contenido general de la proteína mTOR y su actividad durante la diferenciación adiposa in vitro. En ratones Sam68(-/-), esta situación conduce a un aumento del gasto energético y una disminución de la adipogénesis y con ello la formación de WAT [12].

Los ratones Sam68(-/-) tienen un peso corporal significativamente menor en comparación con los animales controles (WT), y la diferencia se explica completamente por la disminución de la adiposidad. En los animales alimentados con una dieta alta en grasas, los ratones Sam68 KO ganaron mucho menos peso corporal y masa grasa que sus compañeros de camada WT, y mostraron una mejor tolerancia a la glucosa y la insulina.

Los depósitos de tejido adiposo blanco inguinal y epidídimo (WAT) en ratones Sam68 KO parecían más pardeados, sus células Ucp1 positivas multiloculares eran mucho más abundantes y la expresión de los genes Ucp1, Cidea, Prdm16 y Ppargc1a fue mayor en comparación con los controles WT, lo que sugiere que la pérdida de Sam68 también promueve el browning del tejido adiposo blanco. Por lo tanto, Sam68 jugaría un papel crucial en el control de la termogénesis y podría estar dirigido a combatir la obesidad y los trastornos asociados (figura 6) [13].

Figura 6. Sam68 y su efecto sobre la adipogénesis y el tejido adiposo pardo. Sam68 podría jugar un papel crucial en el control de la termogénesis y podría estar dirigido a combatir la obesidad. La imagen izquierda muestra el mecanismo de control por el cual la inhibición de Sam68 controlaría la diferenciación de los adipocitos blancos. En la imagen de la derecha se muestra un siRNA producido en el laboratorio del Dr. R. Ebensperger que inhibe la expresión de la proteína Sam68. [Fuente Dr. R. Ebensperger]

[1] Loh RKC, Kingwell BA and Carey AL. Human brown adipose tissue as a target for obesity management; beyond cold-induced thermogenesis. Obesity Reviews (2017) 18: 1227–1242

[2] Warner A and Mittag J. Breaking BAT: can browning create a better white? J Endocrinology (2016) 228: R19–R29

[3] Muzik O, et al. 15^O-PET measurement of blood flow and oxygen consumption in cold-activated human brown fat. J Nucl Med (2013) 54: 523–531

[4] Rockstroh D, et al. Direct evidence of brown adipocytes in different fat depots in children. PLoS ONE (2015) 10: e0117841

[5] van der Lans AA, et al. Cold acclimation recruits human brown fat and increases nonshivering thermogenesis. J Clin Invest (2013) 123: 3395–3403

[6] Stanford KI, et al. Brown adipose tissue regulates glucose homeostasis and insulin sensitivity. J Clin Invest (2013) 123: 215–223

[7] Obregon MJ. Adipose tissues and thyroid hormones. Front Physiol (2014) 5: 479

[8] A. Kaisanlahti & T. Glumoff. Browning of white fat: agents and implications for beige adipose tissue to type 2 diabetes. J Physiol Biochem (2019) 75:1–10

[9] Wu L, et al. AMP-Activated Protein Kinase (AMPK) Regulates Energy Metabolism through Modulating Thermogenesis in Adipose. Tissue Front Physiol (2018) 9:122

[10] Yoneshiro T, et al. BCAA catabolism in brown fat controls energy homeostasis through SLC25A44. Nature (2019) 572: 614–619

[11] Arany Z. Taking a BAT to the Chains of Diabetes. N Engl J Med. (2019) 381:2270-2272

[12] Huot ME and Richard S. Stay Lean Without Dieting: Lose Sam68. Adipocyte (2012) 1(4):246-249

[13] Zhou J, et al. Inhibition of Sam68 triggers adipose tissue browning. J Endocrinol (2015) 225(3): 181–189