Calvicie y células madre - Parte 2

Prof. Roberto Ebensperger

Este es un proyecto desarrollado por R. Ebensperger y Plasticel.

¿Cómo ayudan las células madre?

Para entender cómo las células madre ayudan a tratar la pérdida del cabello, primero es necesario comprender qué son las células madre.

Esencialmente, una célula madre es una célula que es capaz de numerosas divisiones o autoreplicación (en algunos casos, divisiones indefinidas). También es capaz de producir nuevas células que el cuerpo normalmente no produce por sí solo. Esto incluye células nerviosas, células cardíacas, células sanguíneas maduras y muchas otras. Cuando los folículos pilosos muertos o dañados dejan de crecer, el cuerpo no es capaz de reemplazarlos.

La evidencia indica que las células madre pueden ayudar al reactivar el crecimiento y la reproducción de las células en un área del cuerpo que está demasiado vieja o dañada para hacerlo por sí sola. Al reintroducir estas células en el cuero cabelludo, los médicos y esteticistas podrían ayudar a los clientes a devolver un cabello que antes era grueso y brillante.

¿Qué es el trasplante de células madre para la pérdida del cabello?

El proceso de trasplante de células madre para el cabello es similar a los métodos tradicionales de tratamiento con células madre. En lugar de retirar varias hebras de cabello para trasplantar a las áreas de pérdida de cabello, se realiza un trasplante de células madre para cabello.

El procedimiento comienza con la extracción de una muestra de piel donde se obtienen los folículos pilosos. Luego, la muestra se expande y se implanta en las áreas con pérdida de cabello. Esto permite que el cabello crezca y se propague en las partes donde el cabello se ha adelgazado o está ausente, y de donde se tomaron los folículos.

¿Dónde se consiguen las células madre?

En otras formas de medicina regenerativa, los médicos pueden obtener células madre adultas de múltiples lugares del cuerpo. Éstos incluyen:

• La grasa (células madre mesenquimales)

• Médula ósea (células madre mesenquimales)

• Cordón umbilical (células madre mesenquimales)

Sin embargo los procedimientos que hacen uso de estas células madre no están comprobados que realmente sean efectivos y aun debe estudiarse su correcto uso.

Los científicos pueden, además, cultivar estas células madre en el laboratorio para crear una amplia gama de otros tipos de células, ayudando a tratar enfermedades o lesiones importantes en el cuerpo.

En el caso de la restauración del folículo piloso, los científicos también pueden tomar una biopsia por punción para recolectar y aislar células madre adultas humanas presentes en los folículos pilosos humanos.

Células madre con capacidad de regeneración de órganos en los folículos pilosos adultos

Los folículos pilosos, los órganos que producen el cabello, están formados por la interacción mesenquimal/epitelial durante los días fetales, similar a otros órganos.

Ahora, mientras que otros órganos se forman solo durante los días fetales, los folículos pilosos se reproducen durante ciclos capilares periódicos.

Se cree que el folículo piloso tiene células madre epiteliales ubicadas en el área de la protuberancia (bulge), que está ligeramente hinchada en posición cerca de la glándula sebácea y conserva la capacidad de reproducción del folículo piloso. Esta reproducción del folículo piloso es inducida por las células de la papila, que tienen multipotencia para diferenciarse en dermis o tejido subcutáneo.

Además, las células madre del melanocito que controla el color del cabello también existen alrededor del área del bulge. Estas células madre se mantienen en un nicho tridimensional y conservan la capacidad regenerativa durante toda la vida.

¿Cómo funciona la clonación del cabello?

Diagrama del nicho de células madre del folículo. El área de la protuberancia o bulge contiene células que infrecuentemente ciclan, que incluyen células madre multipotentes (verde) que pueden generar el nuevo folículo piloso durante el ciclo (estímulo es crecimiento del pelo) y reparar la epidermis en caso de lesión (estímulo es una herida). La protuberancia o bulge está en un nicho especializado, rodeado de otros tipos de células, que en conjunto proporcionan señales que mantienen a estas células en un estado inactivo e indiferenciado. Para que las células madre se activen, el entorno del nicho debe cambiar (figura 2).

Figura 2. El nicho de células madre en el folículo. Las células madre basales (verde) apoyan el recambio epidérmico y la renovación de los queratinocitos (también en verde). Las células madre de la zona del bulto o bulge (amarilla) en los folículos pilosos (células dependientes de Wnt) son las principales responsables del crecimiento del cabello debido a su capacidad de responder a Wnt, la principal señal de crecimiento del cabello. Las células madre ubicadas sobre lazona abultada (roja, verde, azul) en el folículo piloso (células independientes de Wnt) permiten la reparación de la epidermis en las heridas y apoyan otras funciones de la piel. Estas células no pueden contribuir al crecimiento del cabello porque no tienen receptores Wnt y, por lo tanto, no pueden responder a la señal de crecimiento del cabello. Las células madre epidérmicas basales proliferan y mantienen el recambio epidérmico y la homeostasis. Las células madre positivas para LRIG1 y positivas para GLI1 contribuyen al mantenimiento del infundíbulo y las glándulas sebáceas, respectivamente. Las células madre del BULGE del folículo piloso son responsables del crecimiento del cabello, pero no de la homeostasis de la epidermis. Ubicadas justo encima del BULGE del folículo piloso, las células madre positivas para LGR6 crean toda la epidermis y los apéndices tempranamente in utero, obteniendo así la designación de "células madre maestras de la piel". Estas células no contribuyen a la homeostasis de la piel a diario, permanecen inactivas hasta que se activa por la cascada de curación desencadenada por una herida en la piel. Durante la herida, las células positivas para LGR6 crean nuevos queratinocitos y nuevas células madre basales epidérmicas que proporcionan contribuciones duraderas a la piel después de la herida. [Modificado de Taub AM et al. Stem cells in dermatology and skin anti-aging. PRIME 2018]

Dermal Papillae

La premisa de la clonación del cabello se centra en la papila dérmica, una estructura que conecta el folículo piloso con el suministro de sangre, proporcionando nutrición para que el cabello pueda crecer. Para hacerlo, la papila dérmica crece hacia arriba en otra estructura de folículo piloso conocida como bulbo piloso. El bulbo piloso es lo que brota del cabello en sí mismo, que continúa empujando a través del folículo, emergiendo más allá del cuero cabelludo para convertirse en hebras visibles del cabello. Si la papila dérmica no alcanza el bulbo capilar por algún motivo, el cabello dejará de crecer de forma permanente.

Las células madre de folículo piloso (hair follicle stem cells, HFSC). El folículo piloso contiene células madre mesenquimales en la papila dérmica y la vaina del tejido conectivo, las que puede dar lugar a varios linajes celulares. Además, la región de la protuberancia (bulge region) del folículo piloso contiene células madre, que pueden regenerar la epidermis interfolicular, las estructuras del folículo piloso y las glándulas sebáceas. Las células madre del folículo piloso (HFSC) derivadas de la región de la protuberancia expresa de una variedad de marcadores, incluida la citoqueratina 15 (Krt15), que se ha utilizado con éxito para la purificación y el enriquecimiento de HFSC (figura 3).

Figura 3. Células que componen el folículo piloso. Se muestran de manera esquemática los compartimentos de células madre del folículo piloso. Se identifican diferentes poblaciones de células madre en el folículo piloso adulto durante la fase de reposo o telógeno. Los compartimientos de estas células madre se definen de acuerdo con la expresión de distintas proteínas marcadoras, mostradas aquí según código de colores. La imagen del inserto muestra una fotografía de células de folículo piloso humano en cultivo obtenida en el laboratorio del Dr. Ebensperger.

Ahora vamos a citar dos artículos que nos ayudan a comprender la participación de la papila dérmica en el fenómeno de crecimiento del pelo.

Trans-gender induction of hair follicles Human follicle cells can be induced to grow in an incompatible host of the other sex.

Reynolds A. J, Lawrence C, Cserhalmi-Friedman P. B, Christiano A. M, Jahoda C. A. B.

NATURE 1999; 402: 33-34

En este estudio innovador, el Dr. Colin Jahoda presentó pruebas concretas de los principios científicos de la clonación del cabello. Los resultados muestran que las células dérmicas del folículo de un humano adulto pueden iniciar interacciones epiteliales-mesenquimáticas y crear nuevos folículos sin ser rechazados.

Microenvironmental reprogramming by three-dimensional culture enables dermal papilla cells to induce de novo human hair-follicle growth

Higgins CA, Chen JC, Cerisea JE, Jahoda CAB & Christiano AM

Proc. Nat. Acad. Sci. 2013; 110 (49): 19679–19688

El Dr. Colin Jahoda hizo que los folículos pilosos crecieran exitosamente en laboratorio en muestras de tejido de prepucio al introducir células de papilas dérmicas. Al hacerlo, el Dr. Jahoda demostró que las células de papila dérmica no solo pueden hacer que crezca un nuevo cabello, sino que también lo pueden hacer en áreas que antes no tenían la capacidad genética para hacerlo. Esto significa que los pacientes sin cabello donante viable (como la alopecia con patrón difuso), o incluso sin capacidad para hacer crecer el cabello (como la Alopecia Universalis), pueden finalmente tener una vía para formar folículos pilosos que funcionen completamente.

En conclusión, se ha demostrado que las células de la papila dérmica del folículo piloso humano pueden ser reprogramadas parcialmente para ser capaces de inducir la neogénesis del folículo piloso simplemente mediante la manipulación de su microambiente celular.

En muchos casos de pérdida de cabello (alopecia), el folículo piloso y las papilas dérmicas se han contraído hasta el punto en que ya no pueden crecer nuevos pelos.

Sin embargo, las células de la papila dérmica son bastante resistentes y pueden sobrevivir el trasplante en diferentes áreas del cuero cabelludo. Los folículos pilosos pueden producir cabello cuando se trasplantan células dérmicas nuevas y sanas de la papila.

Hay cuatro propuestas diferentes en cuanto a dónde introducir exactamente estas células de papila dérmicas

• El primer método inyecta las células de las papilas dérmicas directamente en la segunda capa de la piel (dermis) del cuero cabelludo. Esto hace que la piel de la superficie (epidermis) se convierta en nuevos folículos pilosos.

• El segundo método inyecta las células de las papilas dérmicas directamente en la epidermis del cuero cabelludo. En lugar de crear nuevos folículos pilosos, este método estimularía a los folículos más viejos a trabajar nuevamente. Una preocupación importante con la clonación es que los nuevos folículos pilosos no seguirán los patrones normales de crecimiento del cabello. Este método elimina esta preocupación porque el pelo crecerá de los folículos que antes estaban intactos, lo que significa que el nuevo cabello se verá natural.

• El tercer método mezcla células de papilas dérmicas con queratinocitos (células que producen queratina y hacen que el cabello se madure) en una placa de Petri. Las dos células se cultivan y comienzan a formar un pelo. El cabello parcialmente formado se trasplanta en el área designada del cuero cabelludo.

• El método final cultiva células de papilas dérmicas (con o sin queratinocitos) como antes, pero también hace crecer el cabello con cuidado entre el tejido real o el tejido sintético como una forma de controlar la dirección y el crecimiento del cabello.

Diagramas suplementarios que nos ayudarán a comprender la fisiología del pelo.

[Imágenes tomadas de Chen Ch-L y col. J Biomed Sci. 2020]

Diagrama 1. Estructura del folículo piloso (HF), células madre del folículo piloso y ciclo capilar. Las HFSC inactivos residen en la región abultada y las HFSC cebados (primed) se encuentran en la zona germinal secundaria del cabello. Se activan de manera transitoria en la fase de anagen temprana, dando lugar a una progenie que crece hacia abajo para formar la porción inferior de los HF. Los HF progresan a través de la fase de catagen (fase de retroceso), telogen (fase de reposo) y anagen (fase de crecimiento) cíclicamente. Las células de la matriz en el bulbo piloso proliferan y se diferencian activamente para apoyar el alargamiento continuo del tallo capilar en la fase de anagen. En fase catagen, el bulbo piloso se encoge y la porción inferior del HF retrocede a través de una hebra epitelial que se acorta progresivamente hacia el HF telógeno. En fase telogen, las HFSC en la zona germinal secundaria del pelo y en el bulto (bulge) permanecen inactivos.

En base a diversos trabajos, se puede proponer un modelo para la organización espacial del nicho del folículo piloso que también describe el camino de las células madre del folículo piloso hacia la diferenciación terminal. El folículo piloso se puede dividir en tres compartimentos distintos y dispuestos verticalmente. Las células madre en la parte superior (bulge) son las más inactivas y muestran una actividad de autorrenovación limitada y ninguna contribución directa al ciclo de regeneración en curso. Sin embargo, una fracción de esas células a través de mecanismos aún desconocidos se transloca al compartimento medio al final de cada ciclo. Una vez allí, las células se vuelven más proliferativas pero permanecen indiferenciadas y ubicadas basalmente, cubriendo las paredes externas del folículo piloso en crecimiento. Durante la fase de destrucción del ciclo del cabello (catagen), la mayoría de estas células se pierden a través de la apoptosis, pero las pocas restantes que sobreviven se ubicarán en la punta inferior del folículo piloso durante la fase de reposo (telogen) donde el órgano está en su estado mínimo. Estas células ahora están preparadas para contribuir directamente al próximo ciclo de regeneración y generar exclusivamente los siete linajes diferenciados del tallo del cabello maduro. [Chen Ch-L y col. J Biomed Sci. 2020]

Diagrama 2. Nicho de células madre del folículo piloso. El nicho de HFSC está compuesto por varias células, como la papila dérmica, preadipocitos, adipocitos, células inmunes y nervios. Las hormonas sistémicas también regulan la actividad de las HFSC directa o indirectamente a través de las células del nicho de las HFSC. Tanto las señales activadoras como supresoras están presentes dentro del nicho HFSC. La probabilidad de activación de las HFSC depende de la suma de todas las señales de activación e inhibición. [Chen Ch-L y col. J Biomed Sci. 2020]

Diagrama 3. Categorización funcional de las células nicho de HFSC. Según las funciones de las células del nicho, éstas se pueden clasificar y agrupar en 3 grupos: i) módulos de señalización, ii) módulos de detección y iii) módulos de transmisión de mensajes/señales. Estos módulos funcionalmente distintos se ensamblan en un nicho multifuncional. Los módulos de señalización regulan la actividad de las HFSC a través del contacto célula-célula o la secreción paracrina. Los módulos sensoriales detectan señales ambientales. Los módulos de transmisión de mensajes transmiten señales desde células/tejidos remotos a las HFSC. Los módulos sensoriales y los módulos de transmisión de mensajes pueden enviar señales directamente a las HFSC o regular indirectamente la actividad de las HFSC a través de los módulos de señalización. [Chen Ch-L y col. J Biomed Sci. 2020]

Moore KA & Lemischka IR. Stem Cells and Their Niches. Science (2006) 311: 1880-1885

Rompolas P. & Greco V. Stem cell dynamics in the hair follicle niche. Semin Cell Dev Biol. (2014) 25-26: 34-42

Chen Ch-L, Huang W-Y, Hsi Chun Wang E, Tai K-Y & Lin S-J. Functional complexity of hair follicle stem cell niche and therapeutic targeting of niche dysfunction for hair regeneration. J Biomed Sci (2020) 27:43