Las Heridas ¿Cómo cicatrizan? El papel de las células madre en la curación de heridas
Actualizado: 16 jun 2020
Prof. Roberto Ebensperger
La herida es una lesión en el cuerpo, una interrupción en la continuidad de cualquier tejido corporal, producto de un acto violento, donde esta violencia se entiende como un accidente o cirugía y que normalmente implica laceración o rotura de una membrana y por lo general daño a los tejidos subyacentes. Usualmente afecta a la piel y se define como una ruptura en la función protectora de la piel; la pérdida de continuidad del epitelio, con o sin pérdida de tejido conectivo subyacente (es decir, músculo, hueso, nervios) después de una lesión en la piel o en los tejidos u órganos subyacentes causada por una cirugía, un golpe, un corte, sustancias químicas, calor o frío, fricción, presión o como resultado de una enfermedad, como úlceras en las piernas debido a insuficiencia vascular, diabetes o carcinomas. Una herida puede ser descrita de muchas maneras; por su etiología, ubicación anatómica, profundidad, si es aguda o crónica, por el método de cierre, por la presentación de sus síntomas o por el aspecto de los tipos de tejidos predominantes en el lecho de la herida. Todas las definiciones tienen un propósito crítico en la evaluación y el manejo adecuado de la herida hasta la resolución de los síntomas o, si es posible, la curación. Las heridas se curan por primera intención o segunda intención dependiendo de si la herida puede cerrarse con suturas o se deja cicatrizar, en este caso, el tejido dañado se restaura mediante la formación de tejido conectivo y la regeneración del epitelio. Existen diversas herramientas de clasificación separadas para las heridas, por ejemplo, para úlceras por presión existe EPUAP; para quemaduras Rule of Nines, para úlceras por pie diabético Wagner y para heridas generales encontramos, superficial (solo pérdida de epidermis); grosor parcial (compromete la epidermis y la dermis) y grosor completo (afecta la dermis, la grasa subcutánea y, en ocasiones, el hueso). Ya sea que las heridas se cierren por primera intención o se dejen curar por segunda intención, el proceso de curación (cicatrización) de la herida es dinámico y se puede dividir en tres fases. Es importante recordar que la cicatrización de la herida no es lineal y, a menudo, las heridas pueden progresar hacia adelante y hacia atrás a través de las fases, dependiendo de las fuerzas intrínsecas y extrínsecas que operan dentro del paciente. Las fases de la curación de la herida son:
1. Fase inflamatoria: es la respuesta natural del cuerpo a las lesiones. Después de la herida inicial, los vasos sanguíneos en el lecho de la herida se contraen y se forma un coágulo. Una vez lograda la hemostasia, los vasos sanguíneos se dilatan para permitir que glóbulos blancos, factores de crecimiento, enzimas y nutrientes puedan llegar a la zona herida. Esto lleva a un aumento en los niveles de exudado, por lo que la piel circundante debe ser monitoreada en busca de signos de maceración. Es en esta etapa donde se pueden ver los signos característicos de la inflamación, eritema, calor, edema, dolor y alteraciones funcionales. Las células predominantes en esta etapa son las células fagocíticas, neutrófilos y macrófagos; responsables del montaje de una respuesta del huésped y la autólisis de cualquier tejido necrótico o desvitalizado.
2. Fase de proliferación: es la etapa de regeneración. Durante esta fase, la herida se reconstruye con un nuevo tejido de granulación compuesto por colágeno y matriz extracelular y en el que se desarrolla una nueva red de vasos sanguíneos, en un proceso conocido como angiogénesis. El tejido de granulación saludable depende de que los fibroblastos reciban niveles suficientes de oxígeno y nutrientes suministrados por estos nuevos vasos sanguíneos. El tejido de granulación saludable es granular y de textura desigual; no sangra fácilmente y es de color rosa a rojo. El color y la condición del tejido de granulación a menudo es un indicador de cómo se está curando la herida. El tejido oscuro de granulación puede ser indicativo de una mala perfusión, isquemia y/o infección. Las células epiteliales finalmente restablecen la superficie de la herida, en un proceso conocido como re-epitelización.
3. Fase de maduración: es la fase final de remodelación. Se produce una vez que la herida se ha cerrado e implica la remodelación del colágeno tipo III al tipo I. La actividad celular se reduce y el número de vasos sanguíneos en el área lesionada disminuye.
Fases del proceso de cicatrización de una herida
La magnitud global de daño o lesiones en la piel tiene importantes implicancias y repercusiones para la salud y representa un importante porcentaje del gasto anual mundial en el sector de la salud. Sin duda se necesitan tratamientos avanzados para heridas difíciles.
En las últimas dos décadas, los sustitutos de piel diseñados por ingeniería de tejidos ahora se usan ampliamente para estimular la cicatrización de heridas y han demostrado ser muy prometedores en el tratamiento de diversos trastornos relacionados con la piel, como quemaduras profundas y heridas. Sin embargo, una vascularización inadecuada, la falta de posibilidad de incorporar factores de crecimiento y/o fármacos y la incapacidad para reconstituir los apéndices de la piel, como los folículos pilosos, limitan su utilización para la restauración de la anatomía normal de la piel de forma rutinaria. Además, a pesar de estos avances, el porcentaje de cierre completo de la herida en la mayoría de las situaciones clínicas es de alrededor del 50% y existe una alta tasa de recurrencia de la herida.
Por lo tanto, se ha centrado mucho esfuerzo en desarrollar nuevos enfoques terapéuticos para el tratamiento de heridas. Recientemente, se han propuesto estrategias terapéuticas basadas en células madre (MSC) para tratar estas heridas, las cuales han demostrado un potencial considerable para mejorar la velocidad y la calidad de la cicatrización de heridas y la regeneración de la piel.
Las MSC han mostrado ser prometedoras para facilitar la curación de heridas crónicas en una gran cantidad de estudios en animales. Tienen muchos papeles críticos en la curación de heridas, recientemente, se ha demostrado que las MSC aceleran la cicatrización de heridas al disminuir la inflamación, al promover la angiogénesis y al disminuir las cicatrices y sus acciones paracrinas se consideran el mecanismo de reparación principal. De acuerdo con los estudios preclínicos, los ensayos clínicos han demostrado mejores resultados en la curación de heridas después del uso de MSC para diferentes tipos de heridas crónicas.
La continuidad de las investigaciones probablemente permitirá resolver ciertas interrogantes con el fin de optimizar la fuente celular, la dosis, el tiempo (frecuencia de administración) y la vía de administración (mejorar los métodos de administración celular), sus beneficios sobre el tipo de herida.
Finamente, según los datos actuales, es innegable que la terapia basada en MSC ofrece una opción de tratamiento prometedora para heridas crónicas.
Consciente del enorme problema que representan las heridas crónicas de tipo vascular o diabéticas (que demoran mucho tiempo en sanar debido a la mala circulación sanguínea) entre la gran cantidad de adultos mayores y de los pacientes con grandes quemaduras, en el año 2011, el trabajo del Dr. Roberto Ebensperger logró diseñar una formulación farmacéutica a base de células madre y empaquetarla en un dispositivo atomizador en nube fina (spray) para crear un producto que mejora la cicatrización y el tiempo de recuperación de este tipo de heridas crónicas [referencia].
Tal como se ha discutido previamente, las células madre mesenquimales representan una opción terapéutica potencial para heridas crónicas debido a su diferenciación, proliferación y propiedades inmunomoduladoras.
Entre ellas, las células madre mesenquimales de gelatina de Wharton (Wj-MSC) del cordón umbilical son un tipo de células madre extraembrionarias que han demostrado ser muy efectivas para tratar heridas crónicas. Estas células poseen algunas ventajas en comparación con las células madre mesenquimales adultas, como una mayor tasa de proliferación, multipotencia y baja inmunogenicidad. Actúan como potentes inmunomoduladores durante la fase de inflamación de la cicatrización de heridas y también participan en la sustitución del tejido dañado de la piel.
La elección de las Wj-MSC como la opción terapéutica para la curación de heridas se ha demostrado como una alternativa de terapia celular adecuada para estimular la reparación de la piel. Hay muchos estudios experimentales que muestran las propiedades anti-inflamatorias, inmunomoduladoras y regenerativas de las Wj-MSC. Si bien se necesita más investigación clínica para optimizar la ruta de administración, la dosis o la mejor forma de administrar las células a la herida, con o sin andamios (scaffold), las Wj-MSC y sus productos celulares relacionados (es decir, medio condicionado o vesículas extracelulares) ellas parecen ser una estrategia realmente convincente para el tratamiento de úlceras y heridas crónicas que no cicatrizan en la práctica clínica.
Actualmente, se están llevando adelante varios estudios clínicos para determinar la seguridad y la eficacia terapéutica de las Wj-MSC para el tratamiento de quemaduras agudas, lesiones cutáneas de gran superficie y úlceras crónicas debido a pie diabético. (ClinicalTrials.gov Identifiers: NCT01443689, NCT03237442, NCT02669199, NCT02672280 y NCT04104451)
Producto de estos importantes avances en la medicina regenerativa dirigida a la curación de heridas crónicas, desde inicios de 2019 nuestra tecnología se encuentra en proceso de transferencia tecnológica a la empresa VidaCel para poder ser utilizada por la sociedad y de esta manera beneficiar a numerosos pacientes con heridas crónicas y contribuir a su recuperación.
Adicionalmente, y a consecuencia de esta colaboración con la empresa VidaCel, nuestro laboratorio e investigación se encuentra trabajando en el desarrollo de innovadoras terapias regenerativas avanzadas libres de células [Ver proyecto "Nueva terapia regenerativa libre de células para heridas crónicas y quemaduras"].
Usted puede acercarse a nosotros, sin compromiso, para que podamos ayudarle y asesorarle en la búsqueda de opciones de tratamiento para el problema que representa una herida crónica que presenta dificultad para cicatrizar o sanar.
La secuencia de imágenes muestra distintos sujetos tratados con células madre mesenquimales de cordón umbilical (UCMSC).
Secuencia superior, paciente con una herida vascular bastante profunda cuyo lecho se relleno con UCMSC y una semana después la herida presentaba mejor tejido cicatricial. El seguimiento no se pudo realizar debido a que el sujeto mantenía malos cuidados ambulatorios. Secuencia del medio, paciente varón de 73 años, diagnósticado con úlcera venosa. Los antecedentes mórbidos dan cuenta de una hipertensión arterial, cardiopatía isquémica; amputación traumática supracondilea de la extremidad inferior derecha (año 82 con protesis). Herida tratada en centro clínico desde 27 de febrero de 2018 sin éxito hasta la fecha y con la herida abierta a su ingreso. Al paciente se le realizaron dos aplicaciones de UCMSC mediante dispositivo en spray, con una diferencia de 26 días entre cada aplicación. En este paciente, 6 semanas posterior a su ingreso al estudio, la herida se vuelve a abrir debido a un cambio de diagnóstico, a uno de úlcera hipertensiva, razón por la que se suspende el vendaje compresivo. Varios días posterior a la segunda aplicación y retiro del vendaje compresivo la herida cicatriza. Secuencia inferior, paciente varón de 65 años, diagnósticado con úlcera venosa. La piel del paciente se presenta muy frágil, razón que lo lleva a que se rompa y haga heridas fácilmente. Los antecedentes mórbidos dan cuenta de una hipertensión arterial, diebetes tipo 2, insuficiencia venosa, EPOC, tabaco detenido después del ingreso, sefenectomía. La herida original es del 18 de octubre de 2017 con alta el 1 julio de 2019. La herida recidiva en la misma zona el 8 de julio de 2019. Ingresa a un centro clínico el 8 de julio de 2019 para ser tratado. Al paciente se le realizó una aplicación de UCMSC mediante dispositivo en spray. Con una diferencia de 30 días de la primera aplicación se realizó una segunda aplicación de UCMSC mediante dispositivo spray debido a que la herida se abre nuevamente 21 días después. Resultados del seguimiento muestra cierre de la herida 14 días después de la segunda aplicación de células. [Gentileza: R. Ebensperger]
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